[イーデイリーKIM SUNG-JIN 記者] 世界の製薬・バイオ業界における最大の注目テーマである肥満および代謝異常の治療薬として、グルカゴン様ペプチド（GLP-1）系薬剤が主流となる中、コルチゾールの生成を調節する11β-HSD1を標的とした治療薬の開発が進められており、注目を集めています。

11β-HSD1とは、コルチゾンを活性型のコルチゾールに変換する酵素を指します。コルチゾールは、身体の代謝やストレス調節に影響を与える重要なホルモンですが、過剰に生成されると血糖値が上昇し、インスリン抵抗性が高まって腹部脂肪の蓄積を招く可能性があるという欠点もあります。

11β-HSD1を介してコルチゾールの生成を抑制した場合、既存のGLP-1系代謝異常性脂肪性肝炎（MASH）治療薬や減量薬と比較して、食欲抑制や筋肉量の減少などの副作用を回避できると期待されています。 しかし、世界の大手製薬企業が過去に11β-HSD1をターゲットとして長期間にわたり研究を進めてきたにもかかわらず、有意義な成果を上げることができていないため、こうした技術的なハードルをいかに突破できるかが鍵となると見られています。

アストラゼネカ・ロシュも乗り越えられなかった11β-HSD1の限界

21日、業界によると、J2Hバイオテックは11β-HSD1を標的としたMASH治療薬の国内第2a相臨床試験を終了し、現在、第2b相臨床試験の準備を進めています。 J2Hバイオテックは、SKCHEMICALS(285130)で新薬チーム長を務めていたキム・ジェソン代表が率いる新薬開発企業であり、去る6月にはSKケミカルと提携し、MASH治療薬候補物質「J2H-1702」の国内外での開発および商業化に向けた戦略的パートナーシップを締結しました。

J2Hバイオテックが研究中の11β-HSD1は、新しい標的ではありません。すでに世界の製薬企業が過去長期間にわたり注目し、大規模な資本を投入して数々の臨床試験も進めてきた標的です。

11β-HSD1に関心を示していた代表的な企業として、ロシュが挙げられます。 ロシュは2000年代後半から、糖尿病・脂肪肝・眼科疾患など、11β-HSD1を標的とした幅広い研究を進めてきました。特に、臨床試験情報検索サイト「ClinicalTrials.gov」によると、ロシュは非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の治療を目的として、候補物質（RO5093151）について第Ib相臨床試験まで進めました。

肝臓でのコルチゾールの生成を抑制すれば、脂肪肝を改善できるという仮説を立て、臨床試験を実施したものです。試験の結果、臨床患者の肝臓の脂肪含有量は減少しましたが、神経系の異常反応という副作用が見られ、商業化の段階までは至りませんでした。

アストラゼネカも、11β-HSD1を標的とした治療候補物質「AZD4017」を開発した実績があります。 2010年代から、11β-HSD1を肥満やメタボリックシンドロームを治療できる標的と見なし、腹部肥満患者を対象に第1相臨床試験を実施したほか、このほかにも2型糖尿病患者や糖尿病性創傷治癒など、他の適応症を確保するための臨床試験へと領域を広げることもありました。 しかし、患者集団全体において統計的に有意な差を立証できなかったため、さらなる開発は進められませんでした。

肝臓に焦点を当てて効能を最大化…J2Hの差別化戦略

このように、世界の大型製薬・バイオ企業が11β-HSD1の攻略に乗り出したものの、明確な成果を上げられていないことから、J2Hバイオテックの戦略と計画に注目が集まっています。

J2Hバイオテックは、国内11の医療機関でMASH高リスク群の患者87名を対象に実施した第2a相臨床試験を、今年上半期に完了しました。50mg、100mg、200mgの投与群に分けて試験が行われ、高用量を投与された患者ほど改善幅が大きかったと、同社側は説明しました。

J2Hバイオテックは、ロシュやアストラゼネカとは異なり、標的臓器である肝臓に薬剤を集中させる方式で薬効を最大化する手法を採用しました。 J2Hバイオテックのキム・ジェソン代表は、「これまで11β-HSD1を抑制する方式が失敗したのは、ターゲット自体の問題というよりは、薬剤を効率的に活用できなかった影響だ」とし、「J2Hバイオテックは、血中コルチゾールを低下させる方式ではなく、肝組織のコルチゾールを集中的に低下させる方式を採用した」と述べました。

J2Hバイオテックは、J2H-1702を活用した場合、血中への曝露よりも肝組織内への薬物曝露が約6～7倍高いと説明しました。キム代表は、「ロシュやアストラゼネカは1日あたり800mgの用量の薬剤を使用していますが、当社は肝臓に集中させる方式により、200mgの用量で十分な効果を得られるという臨床結果を得ました」と述べました。

J2Hバイオテックは現在、来年下半期の開始を目標に、第2b相臨床試験の準備を進めています。第2b相試験については、J2Hバイオテック単独での実施は困難であるとの判断から、グローバルパートナーの選定を進めています。

経口・筋量維持を前面に打ち出し、商業化における競争力を確保できるか

J2Hバイオテックの11β-HSD1阻害剤は現在、経口剤として開発されており、従来の注射剤中心の治療薬と比べて投与方法が簡便であるという利点を持っています。さらに、筋肉量を維持することが可能であり、食欲を抑制する過程で発生する副作用も回避できるというのが、同社側の説明です。

ただし、すでにGLP-1系MASH治療薬も経口薬として発売されており、脂肪を減らしながら筋肉量を維持する治療薬も開発されていることから、果たして今後の商業化後に競争力を確保できるかどうかが鍵として浮上しています。実際、ノボ・ノルディスクは今年1月に米国市場で経口薬「ウィゴビ」を発売し、リリーも4月に経口薬「ファンデヨ」を発表しました。

筋肉量を維持する治療薬の開発も加速しています。ハンミ製薬が去る24日、肥満治療薬候補物質「HM17321」をロシュの100％子会社であるジェネンテックに技術輸出したのがその代表例です。 契約総額は23億500万ドル（約3兆2000億ウォン）で、単一物質としては韓国業界史上最大の契約規模となり、契約前払い金だけでも1億9000万ドル（約2600億ウォン）に達します。「HM17321」は、GLP-1系とは異なり、CRF2を標的とする非インクレチン系治療薬です。

業界関係者は、「MASHおよび肥満治療薬市場が世界最大の市場として台頭して以来、様々な候補物質が開発されており、投与方法の簡素化や副作用回避の研究も活発に進められています」とし、「結局のところ、商業化の段階で価格をどれだけコントロールし、市場を先取りできるかが重要になるでしょう」と述べました。