[イーデイリーKIM JI-WAN 記者] 「今ご覧いただいている作業は、完成品を梱包する作業です。」

窓の向こうで作業員たちが動いていました。頭から体まで覆う作業服に、マスクと手袋を着用した姿でした。一方では梱包の準備が、もう一方では培養した細胞を回収して洗浄する工程が進められていました。

「では、先端生物医薬品法第1号の治療を受ける最初の患者さんの薬が、今、包装されているということでしょうか？」

そうであるという説明が返ってきました。取材陣の間から「歴史的な瞬間ですね」という言葉が漏れました。去る22日、バイジェンセルのGMP製造施設である「V-Cellセンター」で目にした光景です。目の前で準備されているのは、不特定多数に販売する既製品ではありませんでした。一人の患者から始まり、再びその患者のもとへ戻る生きた細胞だったのです。

VT-EBV-Nの初回投与は、来る12月に行われる予定です。この日公開された製造現場は、その初回投与を準備する過程でした。培養と包装を終えた細胞は、品質検査と出荷手続きを経て、患者さんに届けられます。治療計画の承認が実際の患者さんの治療につながるための、最後の準備が進められていました。

VT-EBV-Nは、患者の血液から採取したT細胞を、エプスタイン・バーウイルス（EBV）抗原を認識するように刺激し、増殖させた細胞です。標準治療後に完全寛解に達したリンパ腫患者に投与し、再発のリスクを低減することが目標です。

現場公開に先立ち、ブリーフィングを担当したコミュニケーションチームのキム・ヒョンウ課長は、今回の取材の趣旨についてまず説明しました。

「実際の治療薬を製造する現場を、ありのままにお見せしたいと思います。」

この日の製造施設の見学案内は、製造チームのシン・チャンエチーム長が担当し、シン・ヨンベ副社長が生産能力と事業化の方向性について補足説明を行いました。

搬入される原材料と排出される廃棄物…通路からして異なっていました

製造施設の入口でまず目に入ったのは、入退室管理装置でした。作業員は指紋で身元を確認されます。教育を受け、資格を備えた人材のみが製造区域に入ることができるという説明が続きました。

人だけでなく、物品が搬入される経路も定められていました。培養液や実験用消耗品など、製造に必要な物品は、指定された搬入設備を経由します。外部から持ち込まれる可能性のある汚染源を防ぐために消毒を行い、滅菌が必要な物品は別途処理します。

「原材料が入ってくる通路から廃棄物が出て行かないよう、分けて管理しています。」

シン・チーム長が指さした場所には、廃棄物を排出するための別のスペースがありました。清潔な物品が入ってくる経路と、使用済みの物品が出る経路を分離したのです。細胞をうまく培養することは、細胞が成長する空間に何を取り入れ、何を排出するかを管理することから始まりました。

作業員の準備も簡単ではありませんでした。手を洗い、着替えの手順を経て、最終作業区域に到達するまで、滅菌された衣服を3枚重ねて着用します。マスクやヘアキャップ、手袋も滅菌されたものを使用します。

観察窓の外から眺める取材陣とは異なり、内部の作業員たちはこのような装いで細胞を扱わなければなりませんでした。取材陣の間では、「宇宙飛行士よりも大変ではないか」という声も上がりました。小さなピペットを扱う手の動き一つにも、汚染防止のための手順が伴いました。使用しない器具を置き場に戻しておくのも、同じ理由からでした。

患者ごとの区分はさらに厳格でした。同じ作業空間で、異なる患者の製造作業を同時には行いません。培養器も、患者ごとの製造単位である「バッチ」ごとに分けて使用します。製造に使用した消耗品は、次の患者の作業には再利用しません。

作業が終われば、清掃と環境管理を行わなければなりません。別のバッチの作業に移る際は、空調が安定する時間を確保します。シンチーム長は、清掃後に室内環境を安定させるために1～2時間ほど時間を設けることもあると説明しました。患者が増えたからといって、作業台を忙しく動かすだけで生産量を増やせるような仕組みではなかったのです。

患者の細胞にがん標的を「教育」…製造後も待ち時間があります

観察窓の向こう側の製造室は、巨大な生産ラインというよりは、整然とした実験室に近い雰囲気でした。冷蔵庫を連想させる培養器が置かれており、作業員たちはそれぞれの席で工程を行っていました。赤みを帯びた液体が入った容器も見えました。細胞を培養する培養液でした。

自動的に流れるコンベアベルトも、同じ製品が次々と出てくる光景もありませんでした。患者ごとに異なる細胞を受け取り、個別に扱う自家細胞治療の特性が、その空間にそのまま表れていました。

製造は、病院から送られてきた患者の細胞を分離する段階から始まります。同社は、白血球を濃縮して採取した原料を病院に依頼すると説明しました。初日は、細胞を分離する作業だけで通常約6時間かかります。

その後は、T細胞が攻撃すべき標的を認識できるようにする過程が続きます。案内担当者はこれを「教育」に例えました。がんに関連するEBV抗原を提示する細胞を準備し、これを利用してT細胞を繰り返し刺激する方式です。

「それなら、教育をもっと行えば、より良い結果が得られるのではないでしょうか？」

取材陣の質問に対し、製造現場からの答えは単純なものではありませんでした。長く培養したからといって、必ずしも良い結果が得られるわけではないということです。培養期間が長くなると細胞の生存にも影響を及ぼす可能性があるため、工程開発の過程で適切な刺激回数と期間を定めたと説明しました。

同社の説明によると、製造には約28日かかります。抗原提示細胞を準備するのに約1週間、その後、T細胞を刺激して増殖させる過程に約3週間が必要です。患者の細胞を受け取り、必要な機能を備えた細胞にするのに、1ヶ月近い時間がかかることになります。

この日は、その過程を経て初めて患者用の細胞が包装される日でした。しかし、包装が終わったからといって、すぐに病院へ送られるわけではありません。品質検査が残っているためです。

シンチーム長は、外来性ウイルスやマイコプラズマなどの汚染の有無を確認する試験について説明し、一部の試験には28日間の観察期間が必要だと述べました。製造が終わった後も、細胞が患者さんに届くまで、もう一度待つ必要がある理由です。

完成品は小さな袋に詰められます。病院では、定められた手順に従って解凍した後、注射器を用いて静脈内に投与します。出荷前の保管温度はマイナス140度以下です。病院へ搬送する際も、凍結状態を維持します。

記者が包装済みの製品の撮影が可能かどうか尋ねると、現場からは、生きた細胞の生存率と迅速な処理が重要であるという説明が返ってきました。写真一枚のために、製品を長時間取り出しておけるようなものではなかったのです。

「GMPは一度起動すると停止できません」…未明にも続く管理

製造室の外で確認した設備管理システムは、また別の生産現場のようでした。異常が発生すると、担当者にSMSで通知が届きます。未明であっても例外はありません。発生したアラームと対応内容は記録として残されます。

人が常駐していない時間帯でも、製造環境と保管状態は継続して管理しなければなりません。同社は、非常用発電機など、停電に備えた設備も備えていると説明しました。生きた細胞を扱う施設では、作業員の退勤が管理の終了を意味するわけではありませんでした。

Vセルセンターの規模は約1384㎡です。クリーンルームは7室を備えています。同社の説明によると、製造チームと品質チームにそれぞれ約10名が勤務しており、GMP運営に携わる総人員は30名余りです。

現在稼働中の工程室と培養装置を基準にすると、月間最大16バッチレベルの製造が可能だという説明です。シン副社長は、今後の需要に合わせて施設の活用度を高めた場合、年間約300バッチレベルを社内で検討していると明らかにしました。ただし、これは現在の生産実績ではなく、設備を十分に活用した場合の予想規模です。

施設を確保することと同じくらい難しいのが、その維持です。まだ供給量がそれほど多くなくても、空調や環境管理、品質管理の人員は必要です。

シン副社長は、「GMPはひとたび電源を入れれば莫大な費用がかかります」とし、「一度稼働させると止めることはできません」と述べました。

稼働を停止すると、再度清掃を行い、製造環境を復旧させて、適切な状態であるかを確認しなければなりません。再稼働に必要な時間もまた、コストとなります。シン副社長は、自家細胞治療薬の海外技術移転においても、このような製造能力が重要な条件であると説明しました。技術を導入する企業が、現地で同等のレベルの製造と品質管理を行える必要があるということです。

患者一人ひとりの細胞を個別に受け取り、個別に培養し、個別に検査する過程。この日、観察窓の向こう側で見た最初の患者用細胞には、そのすべての手順が込められていました。先端再生医療の治療計画の承認が実際の患者治療につながるためには、発表資料にある臨床数値だけでなく、こうした製造現場での時間も必要でした。

ツアーを締めくくるにあたり、同社側は改めて強調しました。

「本日お見せしたのは、シミュレーションではなく、実際の製造現場です。」

現場で聞ききれなかった質問…バイジェンセルに尋ねました

以下は、製造技術と患者ごとの製造可能性について、バイジェンセル側から別途いただいた書面による回答です。読者の皆様の理解を助けるため、専門用語や表現を分かりやすく解説してまとめました。

―T細胞を培養する過程で、最も難しい点は。

「T細胞の数を増やすことよりも、EBV抗原を認識するT細胞を選び出し、集中的に増やすことが難しいのです。抗原情報を含むmRNAと、これを提示する抗原提示細胞（APC）、そして教育を受けるT細胞を最適な比率で組み合わせる方法を確立しました。これにより、EBV抗原に反応するT細胞を大量に生産することができました。」

―患者のT細胞がEBV陽性のがん細胞を認識できるように、どのように訓練するのですか。

「簡単に言えば、T細胞に攻撃すべき標的の特徴を教える過程です。まず、EBV抗原を作る情報をmRNAの形で抗原提示細胞に導入します。抗原提示細胞は、T細胞に標的を示す『教師』の役割を果たします。このように訓練されたT細胞が、そのEBV抗原を示すがん細胞を認識し、攻撃するようにするのです。」

―免疫力が弱かったり、抗がん治療を何度も受けた患者でも製造できますか。

「事前検査に合格した患者であれば可能です。実際の臨床試験でも、抗がん治療を何度も受けた患者の細胞を用いて製造に成功した事例があります。抗がん治療の既往歴があるというだけで製造が不可能だと判断するわけではありません。患者ごとに細胞の状態が異なるため、事前検査を通じて製造の可否を確認します。」

―採血から完成までどれくらいかかりますか。製造費用は？

「採血から細胞を分離・培養し、必要な量まで増殖させるまでに28日かかります。その後、品質検査にさらに28日が必要です。製造と品質検査を合わせると約8週間です。少なからぬ製造費用がかかりますが、具体的な原価は営業秘密のため、公開することは困難です。」

―患者ごとに細胞の状態が異なりますが、品質はどのように一定に管理しているのですか。

「長年にわたる研究者の臨床試験と製造プロセスの開発を通じて、製造段階ごとの検査項目と完成品の品質基準を定めています。この基準に従って製造工程を点検し、最終製品を検査します。長年にわたり製造プロセスを担当してきた熟練した人材が作業を行い、継続的な教育・訓練を通じて作業者によるばらつきも抑えています。」