[イーデイリーNA EUN-KYUNG 記者] 滲出性加齢黄斑変性の治療薬開発の重点が、異常な血管新生を阻止することから、損傷した血管そのものを安定化させる方向へと広がりつつあります。既存の血管内皮成長因子（VEGF）阻害メカニズムを維持しつつ、血管の安定性を調節する血管内皮細胞特異的チロシンキナーゼ受容体2（TIE2受容体）を直接活性化する方式です。
この分野では、韓国企業から生まれた2つの候補物質が競争構図を形成しています。#インジェニア・セラピューティクスのIGT-427は、米MSDが後期臨床試験を進めており、curacle co., ltd.(365270)とマプティクスが共同開発したMMT-205は、米メメント・メディシンに技術移転され、臨床試験への移行を準備しています。
20日、MSDの公式研究開発（R&D）パイプラインによると、インジェニア・セラピューティクスが独自に開発した加齢黄斑変性候補物質MK-8748（IGT-427）について、湿性加齢黄斑変性を対象とした中核的な第2b相・第3相臨床試験「MALBEC」と「TORRONTES」が進行中です。 MSDは去る4月2日にMALBECの開始を発表し、TORRONTESも同月15日に最初の患者登録を開始しました。
「
しかし、繰り返しの眼内注射が必要であり、一部の患者では浮腫や血管からの滲出が十分にコントロールできないという限界が残っています。これを受け、最近の開発競争は、注射間隔を延長する長期持続型技術と、VEGF以外の血管安定化経路を追加する多重機序治療薬の2つに分かれています。
TIE2は主に血管内皮細胞に発現し、血管壁を強固に維持し、血液成分が組織へ漏れ出すのを抑制する役割を果たします。VEGFの阻害が、異常な新生血管や漏出を引き起こすシグナルを遮断する一方で、TIE2の活性化は血管内皮細胞間の結合を強化し、損傷した血管壁を安定化させます。
ロシュ社のバビスモ（一般名：パリシマブ）は、VEGFとアンジオポエチン-2（Ang2）を同時に抑制し、TIE2経路を活用した初の市販化事例です。ただし、これはTIE2の活性化を妨げるAng2を除去するという間接的な手法です。 米国アスクレピクス・セラピューティクスのペプチド候補AXT107も、VEGF受容体-2を抑制し、TIE2を活性化する湿性黄斑変性の第1・2a相臨床試験を進めていますが、インテグリンを介して作用するという点で、TIE2受容体を直接刺激するMK-8748・MMT-205とは異なります。
TIE2の直接活性化とVEGF阻害を1つの二重特異性抗体で組み合わせた候補薬の中では、インジェニア・セラピューティクスが独自に開発したMK-8748が、中核となる第2b・3相臨床試験へと最も先行しています。キュラクル・マップティクスが発見したMMT-205は、2027年の臨床試験開始を目標に開発中の後発候補薬であり、臨床段階では差がありますが、同じ作用機序を持つ次世代の競合群に属しています。
黄斑変性が生じた血管において、VEGFとアンジオポエチン-2（Ang2）が新生血管の形成と血管の不安定化を誘発する過程（左）と、IGT-427（MK-8748）がVEGFを抑制し、TIE2を直接活性化して血管を安定化させる作用機序。（資料＝インジェニア・セラピューティクス）
IGT-427は、2022年にアイバイオへ技術移転された後、MSDがアイバイオを買収したことに伴い、現在はMK-8748・タイスペクタスという名称で開発が進められています。 MSDは、湿性加齢黄斑変性を対象に、アイリアとの有効性・安全性を比較する第IIb相・第III相の中核臨床試験に着手しており、糖尿病性黄斑浮腫まで後期開発の範囲を拡大しています。
IGT-427は、VEGF阻害とTIE2の直接活性化を組み合わせた二重特異性抗体です。IGT-427は、アンジオポエチン-1（Ang1）・Ang2が結合する部位とは異なるTIE2の部位を認識します。疾患環境下でAng2が増加しても、同一の結合部位を巡って競合することなく、TIE2を活性化できるというのが同社側の説明です。
インジェニア・セラピューティクスの関係者は、「IGT-427は、タンパク質分解酵素によって細胞表面のTIE2が切断される現象を抑制するように設計されています」とし、「VEGFの阻害とTIE2の直接活性化を併用することで、異常な血管新生や漏出を防ぐと同時に、血管自体の安定化を誘導することができます」と説明しました。 細胞から遊離した可溶性TIE2に薬剤が消費される「シンク効果」を低減しつつ、実際にシグナルを伝達する細胞表面のTIE2を温存しようというものです。ただし、こうした差別化が実際の患者の視力改善や投与間隔の延長につながるかどうかは、後期臨床試験で確認する必要があります。
既存の湿性黄斑変性治療薬とMMT-205（旧MT-103）の作用機序の比較。キュラクル・マプティクスは、MMT-205がVEGFとAng2の作用を抑制すると同時に、TIE2を直接活性化することで、血管漏出を軽減し、血管の安定化を誘導するように設計されていると説明しています。（資料＝キュラクル）
キュラクルとマップティクスは、MMT-205がVEGFの抑制とTIE2の直接活性化に加え、Ang2の作用まで遮断する三重の機能を備えていると説明しています。インジェニアとは作用機序が類似していますが、IGT-427は初期の患者データを経て後期臨床試験に進んだのに対し、MMT-205はまだ前臨床段階にあるという違いがあります。
TIE2の直接活性化が黄斑変性治療の新たな標準として定着するかどうかは、MK-8748の後期臨床試験の結果にかかっています。既存のアイルリアよりも視力をさらに改善するか、網膜内の体液を安定的に減少させ、注射間隔まで延長してこそ、TIE2を追加した臨床的価値を立証できるでしょう。
数十兆ウォン規模に成長する網膜疾患治療薬市場において、抗VEGFは今後も中核的な治療軸として残ると見込まれます。これに加え、従来の治療では解決できなかった血管の不安定性や持続的な滲出を、TIE2の活性化によって補おうとする競争が本格化しています。 抗VEGFが異常な新生血管の生成を防ぐことに重点を置いていたのに対し、次世代治療薬は、損傷した血管壁を安定化させ、滲出を減少させる機能まで確保しようとしているのです。インジェニアが独自開発したMK-8748や、キュラクル・マプティクスが独自開発したMMT-205が注目されている理由もここにあります。
アイバイオのデビッド・ガイヤー最高経営責任者（CEO）は、「現在利用可能な治療法があるにもかかわらず、多くの湿性黄斑変性症の患者が、持続的な血管漏出によりさらなる視力低下のリスクにさらされています」と述べ、「TIE2を直接活性化し、VEGFを抑制するMK-8748の差別化された二重の作用機序は、網膜血管の安定性を維持する新しい治療アプローチとなる可能性を秘めています」と語りました。
この分野では、韓国企業から生まれた2つの候補物質が競争構図を形成しています。#インジェニア・セラピューティクスのIGT-427は、米MSDが後期臨床試験を進めており、curacle co., ltd.(365270)とマプティクスが共同開発したMMT-205は、米メメント・メディシンに技術移転され、臨床試験への移行を準備しています。
20日、MSDの公式研究開発（R&D）パイプラインによると、インジェニア・セラピューティクスが独自に開発した加齢黄斑変性候補物質MK-8748（IGT-427）について、湿性加齢黄斑変性を対象とした中核的な第2b相・第3相臨床試験「MALBEC」と「TORRONTES」が進行中です。 MSDは去る4月2日にMALBECの開始を発表し、TORRONTESも同月15日に最初の患者登録を開始しました。
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異常な血管の形成を防ぐ」から「損傷した血管の正常化」へ湿性加齢黄斑変性は、黄斑の下に異常な新生血管が生じ、血液や体液が漏出することで中心視力が損なわれる疾患です。現在は、VEGFを阻害する眼内注射剤が標準治療として用いられています。ルセンティスが本格的な抗VEGF治療の時代を切り開き、アイリアおよび高用量アイリアは、薬効の持続時間を延ばすことで投与間隔を延長しました。
しかし、繰り返しの眼内注射が必要であり、一部の患者では浮腫や血管からの滲出が十分にコントロールできないという限界が残っています。これを受け、最近の開発競争は、注射間隔を延長する長期持続型技術と、VEGF以外の血管安定化経路を追加する多重機序治療薬の2つに分かれています。
TIE2は主に血管内皮細胞に発現し、血管壁を強固に維持し、血液成分が組織へ漏れ出すのを抑制する役割を果たします。VEGFの阻害が、異常な新生血管や漏出を引き起こすシグナルを遮断する一方で、TIE2の活性化は血管内皮細胞間の結合を強化し、損傷した血管壁を安定化させます。
ロシュ社のバビスモ（一般名：パリシマブ）は、VEGFとアンジオポエチン-2（Ang2）を同時に抑制し、TIE2経路を活用した初の市販化事例です。ただし、これはTIE2の活性化を妨げるAng2を除去するという間接的な手法です。 米国アスクレピクス・セラピューティクスのペプチド候補AXT107も、VEGF受容体-2を抑制し、TIE2を活性化する湿性黄斑変性の第1・2a相臨床試験を進めていますが、インテグリンを介して作用するという点で、TIE2受容体を直接刺激するMK-8748・MMT-205とは異なります。
TIE2の直接活性化とVEGF阻害を1つの二重特異性抗体で組み合わせた候補薬の中では、インジェニア・セラピューティクスが独自に開発したMK-8748が、中核となる第2b・3相臨床試験へと最も先行しています。キュラクル・マップティクスが発見したMMT-205は、2027年の臨床試験開始を目標に開発中の後発候補薬であり、臨床段階では差がありますが、同じ作用機序を持つ次世代の競合群に属しています。
インジェニア、TIE2の保存・直接活性化により後期臨床試験へ
IGT-427は、2022年にアイバイオへ技術移転された後、MSDがアイバイオを買収したことに伴い、現在はMK-8748・タイスペクタスという名称で開発が進められています。 MSDは、湿性加齢黄斑変性を対象に、アイリアとの有効性・安全性を比較する第IIb相・第III相の中核臨床試験に着手しており、糖尿病性黄斑浮腫まで後期開発の範囲を拡大しています。
IGT-427は、VEGF阻害とTIE2の直接活性化を組み合わせた二重特異性抗体です。IGT-427は、アンジオポエチン-1（Ang1）・Ang2が結合する部位とは異なるTIE2の部位を認識します。疾患環境下でAng2が増加しても、同一の結合部位を巡って競合することなく、TIE2を活性化できるというのが同社側の説明です。
インジェニア・セラピューティクスの関係者は、「IGT-427は、タンパク質分解酵素によって細胞表面のTIE2が切断される現象を抑制するように設計されています」とし、「VEGFの阻害とTIE2の直接活性化を併用することで、異常な血管新生や漏出を防ぐと同時に、血管自体の安定化を誘導することができます」と説明しました。 細胞から遊離した可溶性TIE2に薬剤が消費される「シンク効果」を低減しつつ、実際にシグナルを伝達する細胞表面のTIE2を温存しようというものです。ただし、こうした差別化が実際の患者の視力改善や投与間隔の延長につながるかどうかは、後期臨床試験で確認する必要があります。
キュラクル・マプティクス、「三重機能」を前面に掲げ臨床試験への参入準備キュラクルとマプティックスのMMT-205も、VEGF阻害とTIE2の直接活性化を組み合わせた二重抗体です。両社は今年、米国のメメント社にMMT-205のグローバル権利を譲渡しました。メメント社は9300万ドル（約1300億ウォン）規模のシリーズA投資を調達し、臨床試験計画（IND）の提出を準備しており、2027年の臨床試験開始を目指しています。
キュラクルとマップティクスは、MMT-205がVEGFの抑制とTIE2の直接活性化に加え、Ang2の作用まで遮断する三重の機能を備えていると説明しています。インジェニアとは作用機序が類似していますが、IGT-427は初期の患者データを経て後期臨床試験に進んだのに対し、MMT-205はまだ前臨床段階にあるという違いがあります。
TIE2の直接活性化が黄斑変性治療の新たな標準として定着するかどうかは、MK-8748の後期臨床試験の結果にかかっています。既存のアイルリアよりも視力をさらに改善するか、網膜内の体液を安定的に減少させ、注射間隔まで延長してこそ、TIE2を追加した臨床的価値を立証できるでしょう。
数十兆ウォン規模に成長する網膜疾患治療薬市場において、抗VEGFは今後も中核的な治療軸として残ると見込まれます。これに加え、従来の治療では解決できなかった血管の不安定性や持続的な滲出を、TIE2の活性化によって補おうとする競争が本格化しています。 抗VEGFが異常な新生血管の生成を防ぐことに重点を置いていたのに対し、次世代治療薬は、損傷した血管壁を安定化させ、滲出を減少させる機能まで確保しようとしているのです。インジェニアが独自開発したMK-8748や、キュラクル・マプティクスが独自開発したMMT-205が注目されている理由もここにあります。
アイバイオのデビッド・ガイヤー最高経営責任者（CEO）は、「現在利用可能な治療法があるにもかかわらず、多くの湿性黄斑変性症の患者が、持続的な血管漏出によりさらなる視力低下のリスクにさらされています」と述べ、「TIE2を直接活性化し、VEGFを抑制するMK-8748の差別化された二重の作用機序は、網膜血管の安定性を維持する新しい治療アプローチとなる可能性を秘めています」と語りました。
