[イーデイリーKIM JI-WAN 記者] 「多発性嚢胞腎を発症したマウスの腎臓を切開してみると、大きな嚢胞が形成されています。ところが、ユデナフィルを投与したところ、肉眼でも嚢胞が縮小した様子が確認されました。」

Mezzion Pharma Co., Ltd.(140410)フォンタン手術を受けた患者の治療薬として開発中のユデナフィルの適応症を、常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）へと拡大します。細胞から始まり、腎臓組織、生きた動物モデルへと続く試験において、腎嚢胞が一貫して減少しただけでなく、腎機能や心臓肥大に関連する指標までもが改善されたことが明らかになりました。

ADPKDは、PKD1またはPKD2遺伝子の異常により、両側の腎臓に無数の嚢胞が生じる遺伝性疾患です。嚢胞が持続的に大きくなると、腎臓全体の体積が増加し、正常な組織が圧迫されて腎機能が徐々に低下します。一部の患者は末期腎不全へと進行し、透析や腎移植が必要となります。腎臓だけでなく、高血圧、肝嚢胞、心血管系の異常、脳動脈瘤などが併発する可能性があるため、全身性疾患としても評価されています。

ソウル大学病院腎臓内科のキム・ヨンチョル臨床准教授は、去る4日、ソウル汝矣島の金融投資教育院で開催されたメジオン社の企業説明会において、米国メイヨー・クリニックが実施したユデナフィルのADPKD前臨床試験の結果を分析しました。メジオン社は、今回の動物実験の結果に基づき、韓国と米国で直ちにADPKDの第2b相臨床試験に進む計画です。

嚢胞が50～60％減少し、BUNでP<0.001…「主要指標をすべてクリアしました」

ユデナフィルの有効性は、細胞から腎臓組織、動物モデルへと段階的に検証されました。

まず、3次元細胞モデルにフォスコーリン（FSK）を処理し、ADPKDと類似した嚢胞形成環境を作り出しました。フォスコーリンは、細胞内の環状アデノシン一リン酸（cAMP）の生成を増加させ、嚢胞の成長を誘導する標準的な研究試薬です。

フォスコーリンを処理した細胞では、丸く膨らんだ嚢胞が形成されました。しかし、ユデナフィルを併用して投与したところ、大きくなっていた嚢胞が再び縮小する様子が観察されました。定量分析の結果、ユデナフィルは3次元嚢胞形成モデルにおける嚢胞の成長を約50％減少させました。

摘出された腎臓組織を用いた体外臓器試験でも、同様の結果が得られました。フォスコーリンで嚢胞形成を誘導した腎臓モデルにユデナフィルを投与した結果、嚢胞の負荷が最大で約60％減少しました。細胞レベルで観察された効果が、実際の腎臓組織でも再現されたのです。

キム教授は、「顕微鏡で見ると、フォスコーリン処理後に細胞が大きく膨張して嚢胞を形成しますが、ユデナフィルを投与すると、大きくなっていた嚢胞が再び萎縮します」とし、「細胞だけでなく、腎臓組織においても一貫した結果が得られました」と強調しました。

ADPKD動物モデルにおいて、嚢胞指数・BUNのいずれも統計的有意性が認められました

。 今回の発表で最も注目された結果は、メイヨー・クリニックが開発したマウスモデルを用いた生体試験でした。

多発性嚢胞腎を発症した対照群の腎臓の断面には、大小さまざまな嚢胞が広範囲に広がっていました。一方、ユデナフィル150mg/kgおよび300mg/kgを投与した群では、嚢胞が占める面積が全体的に減少しました。

これを数値化した嚢胞指数は、ユデナフィル投与群で統計的に有意に減少しました。同社が提示した有意水準はP<0.003です。嚢胞指数は、腎臓において嚢胞が占める割合を示す指標です。ADPKDは、嚢胞が拡大し続け、正常な腎臓組織を圧迫し、長期的に腎機能を低下させる疾患であるため、嚢胞による負担を軽減することが治療薬開発の鍵となります。

腎機能に関連する血中尿素窒素（BUN）も、ユデナフィル投与群で減少しました。統計的有意性はP<0.001であり、嚢胞指数よりも強い結果が示されました。血中尿素窒素（BUN）は、タンパク質が分解される際に生成される老廃物の血中濃度であり、主に腎機能や脱水状態の有無を評価する指標として活用されます。

キム教授は、「ADPKDの研究において最も重要な2つの指標は、嚢胞の大きさと腎機能です」とし、「今回の試験では、嚢胞指数とBUNの双方が統計的に有意に改善され、特にBUNの統計的有意性は非常に高かった」と強調しました。

続いて、「腎臓内科の医師たちが新しいADPKDの臨床試験を検討する際、真っ先に尋ねるのが動物実験のデータがあるかどうかということだ」とし、「この資料を見た医療関係者も、人を対象とした臨床試験を進めるには十分な結果であるという反応を示した」と伝えました。

副次評価項目においても肯定的な兆候が見られました。

体重に対する心臓重量（HW/BW）では、ユデナフィル150mg/kgおよび300mg/kg投与群の双方で、統計的に有意な減少が認められました。左心室重量を体重で補正したLV/BWにおいても減少傾向が確認され、腎線維化指数はユデナフィル投与後に減少する傾向を示しました。

キム教授は、「慢性腎臓病は腎臓だけが悪化する病気ではなく、体液の増加や血圧の上昇によって心臓にも負担をかける」とし、「ウデナフィル投与後に心臓肥大の指標が統計的に改善された点も意義深い」と説明しました。

第1b相試験の資産に最大17億ドル…「ユデナフィルは経口剤として第2b相試験へ直行」

メジオン社のパク・ドンヒョン会長（代表取締役）は、世界の製薬業界がADPKDパイプラインに付与する価値にも注目しました。

ノバルティスは昨年、ADPKD候補物質であるファラブールセン（farabursen）を保有するレギュラス・セラピューティクスを買収しました。 ファラブーセンは当時、第1b相臨床試験を終えた段階でした。買収条件は、前払い金8億ドル（1兆1397億ウォン）に加え、規制上のマイルストーン達成時に最大9億ドル（1兆2813億ウォン）を追加支払うという構造で、取引総額は最大17億ドル（2兆4196億ウォン）でした。

パク会長は、「ノバルティスが第1b相臨床試験を終えたADPKD資産に最大17億ドルの価値を認めた」とし、「治療選択肢が限られているADPKD市場において、有効性と安全性を兼ね備えた新しい治療薬がいかに大きな価値を持つことができるかを示す事例だ」と述べました。同氏はさらに、「第2b相臨床試験の結果を受けて、技術輸出（L/O）を試みる計画だ」と付け加えました。

投与の利便性の面でも、ユデナフィルが比較優位にあるとの評価です。ユデナフィルと既存の治療薬であるトルバプタンは経口剤であるのに対し、パラブールセンは皮下注射方式で開発されました。レギュラスの第1b相試験は、皮下投与方式による反復用量漸増試験として実施されました。

メジオン開発本部のキム・ウォングン専務は、「ADPKD分野で開発されている新規候補物質の多くは注射剤ですが、ユデナフィルは患者が毎日服用できる経口剤です」とし、「希少慢性疾患は長期にわたる治療が必要なため、投与の利便性や服薬コンプライアンスも重要な競争力となり得ます」と述べました。

ユデナフィルは、新薬とは出発点も異なります。メジオンによると、小児および成人の被験者4700名以上に投与されており、最大5年にわたる長期投与の経験と、広範な薬物動態・毒性データが蓄積されています。同社は、確立された製造・品質管理体制に加え、米国・欧州・日本の規制当局への対応経験も有しています。

キム専務は、「ユデナフィルは約20年にわたる臨床・安全性データを有しており、第1相から改めて開始する必要はありません」とし、「前臨床段階で十分な有効性の兆候を確認しており、既存の人体データがあるため、直ちに第2b相に進むことができるのです」と説明しました。

肝臓の安全性も、既存の治療薬との差別化要素として挙げられました。トルバプタンは肝障害のリスクがあるため、定期的な肝機能検査が必要です。メジオンは、これまでに蓄積されたユデナフィルの臨床データにおいて、トルバプタンのように開発や投与を制限するほどの肝毒性の兆候は観察されなかったと説明しました。

ユデナフィルは、フォンタン術後患者を対象とした臨床試験において、肝線維化に関連する血液指標であるELFスコアを低下させました。

パク会長は、「ユデナフィルはフォンタン臨床試験において、肝線維化に関連する指標が改善される結果を示しました」とし、「肝毒性を示していたトルバプタンとは差別化されます。長期間にわたり服薬しなければならないADPKD患者にとって、安全性は非常に重要な要素です」と力説しました。

メジオンは、前臨床結果だけを見れば、ユデナフィルの有効性の兆候が、トルバプタンの過去の前臨床試験よりも強く現れたと評価しました。

キム専務は、「トルバプタンの初期の動物実験は、過去にラットモデルを中心に実施されましたが、ユデナフィルはメイヨー・クリニックが開発した遺伝性ADPKDマウスモデルにおいて、嚢胞とBUNの両方を改善しました」とし、「現在の疾患理解と評価技術を反映したモデルであるという点で、データの信頼性が高い」と強調しました。

韓国・米国で100名以下の臨床試験…「韓国で先に患者募集、来夏に募集完了」

メジオンは、疾患の急速な進行リスクがある成人ADPKD患者を対象に、無作為化・二重盲検・プラセボ対照方式の第2b相試験を推進します。臨床試験には、韓国の3～4つの病院と米国の病院が参加する予定です。

韓国での臨床試験の総括責任者（PI）は、キム・ヨンチョル教授が務めます。キム教授は、ソウル大学病院で約1500人のADPKD患者の診療・管理を行っているとのことです。

キム専務は、「韓国と米国で同時に臨床試験を進めるものの、韓国で先に患者の登録と投薬を開始する案を推進している」とし、「韓国は主要病院に患者が集中しており、研究者たちの疾患に対する理解度も高いため、米国よりも初期の患者募集が早まる可能性がある」と説明しました。

韓国と米国では、トルバプタンの保険適用基準にも違いがあります。米国では、患者の腎機能や保険条件などによって治療へのアクセスが異なるため、既存の治療薬を服用しているかどうかが臨床試験の患者募集に影響を与える可能性があります。一方、韓国では、臨床試験への参加過程において、治療費や保険適用の可否が直接的な障害となる可能性は比較的低いというのが、同社側の説明です。

キム専務は、「米国では腎機能や保険基準によってトルバプタンの使用可否が変わり、臨床試験への登録過程で考慮すべき要素が多い」とし、「韓国は臨床試験への参加に伴う保険上の問題が比較的少なく、患者へのアクセスも良いため、初期の登録ペースはより速くなると見ている」と述べました。

メジオンは、来年の夏までに国内での臨床試験の患者募集を完了することを目標としています。ただし、ADPKDは腎臓の大きさや機能が長期間にわたって変化する慢性進行性疾患であるため、短期間の投薬だけでは治療効果を判断することは困難です。

キム専務は、「患者募集については、来年下半期に第1相試験の患者募集を完了できると予想しており、投薬期間（12ヶ月）が経過すれば臨床結果が得られる」と説明しました。

臨床試験では、総腎容積やeGFRなどの腎機能、疾患関連バイオマーカー、薬物動態、安全性および忍容性を評価する予定です。総腎容積は、ADPKDの進行リスクを予測し、嚢胞の成長抑制効果を評価する主要な画像指標です。

メジオンは去る5月、米国食品医薬品局（FDA）からユデナフィルの前臨床薬理データを審査した結果、ADPKD疾患モデルを用いて第2b相臨床試験の開発を進めることができるとの意見を文書で受け取りました。

パク会長は、「細胞や腎臓組織、生きたADPKD動物モデルにおいて、ユデナフィルが一貫して嚢胞を縮小させ、すでにヒトへの長期投与による安全性データも保有している」とし、「新規物質として第I相から開発を進めるのとは異なり、ユデナフィルは直ちに効果を検証する第IIb相に進めることができる点が最大の強みだ」と強調しました。

続いて、「フォンタン手術を受けた患者向けの治療薬に続き、ADPKDでも成功すれば、ユデナフィルという一つの物質で2つの希少疾患に挑むことになる」とし、「ADPKDをメジオンの2つ目の主要な希少疾患プログラムとして育てていく」と述べました。