[イーデイリーMinji Son 記者]NATURECELL CO.,LTD.(007390)の変形性膝関節症に対する幹細胞治療薬「ジョイントステム」をめぐり、韓国と米国の規制当局の判断が分かれています。 韓国の食品医薬品安全処は、臨床試験で確認された効果が実際の患者にとって十分に有意義な水準であるかを判断し、品目許可を却下しました。一方、米国食品医薬品局（FDA）は、さらなる開発を支援する潜在力があるかを評価し、再生医療先進治療薬（RMAT）および革新的治療薬（BT）に指定しました。

5日、製薬・バイオ業界によると、ネイチャーセルは最近、米FDAに対し、「ジョイントステム」の品目許可申請（BLA）に向けた事前ミーティングを申請しました。新薬申請の事前ミーティングは、審査に必要な資料が十分に準備されているかを事前に確認する手続きに近いものです。新薬申請後に資料の不備により受理が拒否されたり、大規模な補足要求が発生したりする状況を減らすことが目的です。

ジョイントステムは、患者の脂肪組織から抽出した成体幹細胞を培養した後、膝関節腔に1回投与する変形性膝関節症治療薬です。人工関節手術前の段階にある重症の変形性関節症患者を主な対象としています。

ネイチャーセルは、韓国での第3相臨床試験終了後、追加の臨床試験を行うことなくジョイントステムのBLAを提出できるとの立場です。

ネイチャーセルの関係者は、「（国内の第3相臨床試験以降）これ以上の追加臨床試験の要求はなく、申請後に発生しうる審査上の論点をFDAと事前に共有しました」とし、「第3相臨床試験が韓国の患者を対象に行われたため、米国の患者に適用する際に問題がないかどうかを事前に議論し、科学的に問題がないことを明らかにしました」と説明しました。

一次評価項目は満たしたものの…韓国は「効果の大きさ」を問題視

それにもかかわらず、ジョイントステムが韓国で品目許可を得られなかったのは、確認された薬効が患者にとって十分に意味のある水準であるかどうかをめぐり、食品医薬品安全庁と同社の判断が食い違ったためです。

国内の第3相臨床試験は、変形性膝関節症の重症度分類において3級に該当する患者261名を対象に実施されました。患者にはジョイントステムまたはプラセボが投与され、研究チームは6ヶ月後に痛みと関節機能がどの程度改善したかを比較しました。

その結果、痛みを評価する疼痛緩和尺度（VAS）は、ジョイントステム投与群で平均25.2ポイント改善しました。 プラセボ群の改善幅は15.5点でした。関節の痛みやこわばり、日常生活動作能力を総合的に評価する症状評価指数（WOMAC）も、ジョイントステム群が21.7点改善し、プラセボ群の14.3点を上回りました。VASとWOMACの両方において、ジョイントステム群がプラセボ群よりも統計的に有意に改善したことから、主要評価項目は達成されたことになります。

統計的有意性とは、観察された差が偶然に生じた可能性が低いことを意味します。一方、臨床的有意性とは、その差が実際の患者が実感できるほど大きく、治療薬として意味のある水準であるかどうかを判断するものです。

韓国食品医薬品安全庁と中央薬事審議委員会は、ジョイントステムが一次評価指標を満たしたとしても、プラセボ群との改善幅の差が最終的な製品承認を下すのに十分な水準であるかについて疑問を呈しました。統計的有意性が確保されたとしても、臨床的有意性の観点から、製品承認を下すに足るほど既存の治療薬に比べて優れた治療効果が確認されたかどうかを検証する必要があるというのです。

ネイチャーセル側は、一定水準以上で症状が改善した患者の割合を評価する最小臨床重要差（MCID）分析においても、ジョイントステム群がプラセボ群よりも高い反応率を示したと主張してきました。ただし、国内の審査過程では、この分析が臨床結果を確認した後に追加された事後分析の性格を持つという指摘もなされました。

構造的な改善をめぐる論争もありました。国内の第3相臨床試験において、6ヶ月後の磁気共鳴画像（MRI）を比較した結果、軟骨欠損の変化については、ジョイントステム群とプラセボ群の間で有意な差は見られませんでした。これに伴い、国内の第3相臨床試験で最も明確に確認された効果は、軟骨再生というよりは、痛みの緩和と関節機能の改善であると評価されました。 食品医薬品安全処は、これを踏まえ、ジョイントステムが変形性関節症の構造的な進行を改善したという根拠が十分ではなく、症状改善効果についても、品目許可を裏付けるほど臨床的に有意な水準であるかどうか、追加の検討が必要であると判断しました。

ネイチャーセルは、食品医薬品安全処の品目許可却下処分に不服を申し立て、行政訴訟を提起しました。ソウル行政裁判所は先月、食品医薬品安全処の却下処分を取り消すよう判決を下しました。裁判部は、事前に定められた臨床計画に基づき、一次評価指標において統計的有意性が確認されたにもかかわらず、食品医薬品安全処が事実上、既存の治療薬に対する優越性を要求したのは過度であるとの趣旨で判断しました。

ただし、食品医薬品安全庁が第一審の判決に不服を申し立てて控訴したため、国内の品目許可手続きが再び長期化する可能性が高まりました。

米国FDAはRMAT・BTに指定

一方、FDAは国内の第3相臨床試験や長期追跡データなどを基に、ジョイントステムをRMATおよびBTに指定しました。韓国食品医薬品安全庁が現段階のデータだけで品目許可を下すほど効果が十分であるかを厳格に判断したのに対し、FDAは、疼痛・機能の改善および長期持続性において確認された可能性に基づき、追加開発を迅速に支援する価値があると判断した結果です。

RMATは、重篤な疾患を対象とする再生医療治療薬のうち、初期の臨床データにおいて未充足の医療ニーズを解決する可能性を示した候補物質の開発を支援する制度です。BTも、既存の治療法よりも臨床的に重要な指標において相当な改善の可能性を示した治療薬に対し、FDAとの協議を拡大し、開発・審査手続きを迅速に進めるよう支援するものです。

いずれの指定も、FDAと臨床試験の設計、承認資料の構成、審査戦略について緊密に協議できるという点で肯定的に評価されています。最終的な製品承認を意味するものではありませんが、迅速開発の対象としてその潜在力を高く認められたという評価です。

ネイチャーセルは、国内の第3相臨床試験で確認された疼痛・機能の改善と、長期追跡観察で示された効果の持続性が、FDAの指定に好影響を与えたと見ています。

ネイチャーセルの関係者は、「第3相臨床試験を通じて薬効と安全性が確保され、5年間の追跡観察を通じて効果と安全性が維持されることを示した」とし、「このような結果が、同種のプラットフォームや同じ適応症では報告されていない主要な結果であるという事実も、FDAの判断に寄与したものと見ている」と述べました。

実際、ネイチャーセルは、第2b相臨床試験の患者を対象とした5年間の追跡調査の結果も、米国での承認戦略の根拠として提示しています。小規模なジョイントステム単群研究という限界はあるものの、治療効果の持続可能性を示す補助的な根拠として活用されているとの説明です。

研究チームは、第2b相臨床試験で高用量のジョイントステムを投与された12名のうち、追跡観察に参加した11名を対象に、痛みや関節機能、安全性、画像所見の変化を5年間にわたり調査しました。 その結果、痛みを評価するVASおよび関節機能を評価するWOMACの合計スコアは、投与6ヶ月後に有意に改善し、この改善は5年時点まで維持されました。5年間にわたり、ジョイントステムに関連する重篤な有害事象や死亡、悪性腫瘍は報告されておらず、追跡対象者のうち、人工関節置換術など当該膝に対する手術を受けた患者もいませんでした。

ネイチャーセルは、韓国国内で議論となった臨床的有意性やMRI上の構造的改善の有無についても、米国の承認戦略においては核心的な争点ではないと説明しました。

ネイチャーセルの関係者は、「FDAは、主要な臨床指標であるWOMACとVASが、すでに臨床的意義を反映して設計された指標である以上、統計的有意性を確認することで症状改善の有効性を評価できるという立場です」とし、「構造の改善は、痛みや機能などの症状改善とは別の適応症を議論する際に必要な臨床指標であり、症状改善の承認に必ずしも求められる資料ではありません」と説明しました。

さらに、「初期臨床試験において、ジョイントステムを投与された患者を関節内視鏡で検査した結果、軟骨再生が確認され、国際学術誌に発表したことがあります」と付け加えました。

もちろん、同社が説明する承認プロセスとFDAの最終判断との間には、差異が生じる可能性があります。同社の説明通り、追加の臨床試験を行わずにBLAの提出が行われる可能性はありますが、正式な審査過程において、FDAが国内の臨床データを米国の患者に適用できる可能性や治療効果の大きさを再検討し、追加資料や補足的な臨床試験を要求する可能性があるためです。

FDAで長期間審査業務を担当していた専門家は、「国内の第3相臨床試験の結果だけでも、米国FDAにBLAを申請することは制度上可能です」としつつも、「国内の患者で確認された有効性と安全性が米国の患者にも適用できるという根拠が必要であり、治療効果の大きさや人種的な違いなどに応じてFDAが追加の臨床試験を要求する可能性があるため、事前の協議が重要です」と述べました。