[イーデイリーNA EUN-KYUNG 記者] 世界的なリボ核酸（RNA）編集新薬の競争が、臨床段階へと本格的に突入しています。しかし、主要企業の開発対象は依然として希少・遺伝性疾患に集中しています。がん細胞の特定のRNAを治療用RNAに直接置換する方式により、患者の反応と米国食品医薬品局（FDA）による先端再生医療治療薬（RMAT）の指定まで確保した#アルジノミクスのRZ-001が注目されている理由です。
アルジノミクスのイ・ソンウク代表（写真＝イム・ジョンヨ記者）
がん細胞の特定のRNAを認識して治療用RNAに置換し、実際の患者の反応まで確認したRZ-001は、この分野において事実上トップクラスです。
まず、AX-0811とRZ-001はともに肝臓を標的としたRNA編集治療薬ですが、適応症は異なります。AX-0811は胆道閉鎖症をはじめとする胆汁うっ滞性肝疾患の候補であるのに対し、RZ-001は肝細胞がんの治療薬として開発されています。 AX-0811は、体内のアデノシン脱アミノ酵素（ADAR）を利用して特定の塩基を置換するオリゴヌクレオチドです。RZ-001は、RNA置換酵素ががん細胞のヒトテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）RNAを特定して切断し、治療用RNAに置き換える方式です。
グローバルなRNA編集技術の競争は現在、アシディアン・セラピューティクスやエアナー、プロキュアルなど、希少・遺伝性疾患治療薬を中心に展開されています。RZ-001と技術的に最も類似しているアシディアンも、抗がん剤ではなく希少疾患治療薬を先に開発しています。 エクソンは、遺伝子からタンパク質を作る情報が含まれている部分であり、アシディアンは、変異を含むRNAエクソンを正常なエクソンに置き換える技術をACDN-01に適用し、希少眼疾患であるスタガルト病を対象に第I/II相臨床試験を進めています。アシディアンがロシュ・イーライリリーとそれぞれ締結したRNA編集契約も、神経疾患と遺伝性腎疾患を対象としています。
リミックス・セラピューティクスとアルジェンタ・セラピューティクスも、RNAの段階でがん細胞の増殖を阻害する抗がん剤を開発しています。ただし、両社の候補薬は経口用の低分子化合物であり、がん細胞の増殖を促進するMYBタンパク質の設計図が盛り込まれたmRNAが誤って作られるよう誘導した後、細胞がこれを廃棄するように仕向ける方式です。 がん細胞のRNAの一部を、治療用遺伝子が含まれたRNAに直接置き換えるRZ-001とは、作用原理や薬剤の形態が異なります。つまり、両社の候補薬ががんの増殖指令を廃棄させる薬であるのに対し、RZ-001は当該指令を治療用の指令に置き換える治療薬です。
RZ-001は、抗がんRNA編集の難題を回避するために、3つの戦略を採用しました。まず、多数のがん細胞で高発現されるhTERT RNAを、がん細胞を識別するマーカーとして利用します。第二に、アデノウイルスベクターにRNA置換酵素を載せて腫瘍内に直接注入することで、全身への投与による負担を軽減しました。 最後に、hTERT RNAを正常なRNAに修復する代わりに、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（HSV-tk）RNAに置換します。その後、バルシクロビルを投与すると、HSV-tkがバルシクロビルを細胞毒性物質に変換し、がん細胞の死滅を誘導します。
アルジノミクスは去る4月、米国がん研究学会（AACR）において、肝がん患者13名を対象とした併用臨床試験の中間結果を公表しました。これは、進行性肝がんの標準治療法であるアテゾリズマブ・ベバシズマブにRZ-001を追加した臨床試験です。 腫瘍の大きさを基準とした場合、13人のうち5人（38.5％）、生存しているがん組織の減少まで反映した肝がん評価基準では、8人（61.5％）に治療反応が認められました。 RZ-001に関連する重篤な副作用や、それによる投与中止の事例はありませんでした。FDAはこれを踏まえ、去る5月にRZ-001をRMATに指定しました。今後は、RZ-001を追加した場合、既存の標準治療よりも腫瘍がより多く縮小し、その効果が長く持続するかどうかを立証する必要があります。
アルジノミクスが2026年4月のAACRで公表したRZ-001併用臨床試験の中間結果です。評価可能な肝がん患者は13名であり、対照群のない初期臨床結果です。（資料＝アルジノミクス）
米国で承認されたフェリング・ファーマシューティカルズの膀胱がん治療薬「アドスティラドリン」は、非複製型アデノウイルス5型（Ad5）を利用して、インターフェロンアルファ-2b遺伝子を膀胱に送達します。 ウイルスをベクターとして腫瘍部位に治療用遺伝子を導入する戦略の商用化における先例です。ただし、両製品ともRNA編集剤ではないため、RZ-001プラットフォーム自体の成功可能性を直接立証する比較対象とはなりません。
RMAT指定製品は、今後要件を満たせば、代替評価指標や臨床的有益性を合理的に予測できる中間臨床評価指標に基づき、迅速承認の対象となる可能性があります。 鍵となるのは、わずか13名に過ぎない初期の結果をより大規模な患者集団で再現し、アテゾリズマブ・ベバシズマブの効果とRZ-001の追加的寄与度を分離することです。RECISTとmRECISTのどちらの指標を主要な承認指標とするか、奏効持続期間（DOR）が十分か、投与しなかった腫瘍でも効果が現れるかについても確認する必要があります。
腫瘍内投与の手順を医療機関ごとに標準化し、アデノウイルスの生産バッチ間の一貫性、力価、純度、効能および免疫原性を、商業生産レベルで実証することも課題です。
アルジノミクスの関係者は、「現段階ではRZ-001の迅速承認の可能性が高いとは言い切れませんが、RMAT指定を契機に、FDAとの臨床・CMCおよび承認戦略を具体化する環境が整いました」とし、「今後データが蓄積されれば、対象患者群や主要評価指標、臨床的有効性の判断基準、安全性および商業生産の方策について、総合的に協議する計画です」と述べました。
グローバルなRNA編集競争、希少疾患を中心に形成される21日、製薬・バイオ業界によると、プロキュアル（ProQR）は去る9日（現地時間）、次世代RNA編集候補物質AX-0811の臨床第1相試験における初回投与を開始し、本格的な臨床試験に突入したと発表しました。これは、健康な成人を対象に、安全性や薬物動態、薬力学的指標などを確認する試験です。
がん細胞の特定のRNAを認識して治療用RNAに置換し、実際の患者の反応まで確認したRZ-001は、この分野において事実上トップクラスです。
まず、AX-0811とRZ-001はともに肝臓を標的としたRNA編集治療薬ですが、適応症は異なります。AX-0811は胆道閉鎖症をはじめとする胆汁うっ滞性肝疾患の候補であるのに対し、RZ-001は肝細胞がんの治療薬として開発されています。 AX-0811は、体内のアデノシン脱アミノ酵素（ADAR）を利用して特定の塩基を置換するオリゴヌクレオチドです。RZ-001は、RNA置換酵素ががん細胞のヒトテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）RNAを特定して切断し、治療用RNAに置き換える方式です。
グローバルなRNA編集技術の競争は現在、アシディアン・セラピューティクスやエアナー、プロキュアルなど、希少・遺伝性疾患治療薬を中心に展開されています。RZ-001と技術的に最も類似しているアシディアンも、抗がん剤ではなく希少疾患治療薬を先に開発しています。 エクソンは、遺伝子からタンパク質を作る情報が含まれている部分であり、アシディアンは、変異を含むRNAエクソンを正常なエクソンに置き換える技術をACDN-01に適用し、希少眼疾患であるスタガルト病を対象に第I/II相臨床試験を進めています。アシディアンがロシュ・イーライリリーとそれぞれ締結したRNA編集契約も、神経疾患と遺伝性腎疾患を対象としています。
リミックス・セラピューティクスとアルジェンタ・セラピューティクスも、RNAの段階でがん細胞の増殖を阻害する抗がん剤を開発しています。ただし、両社の候補薬は経口用の低分子化合物であり、がん細胞の増殖を促進するMYBタンパク質の設計図が盛り込まれたmRNAが誤って作られるよう誘導した後、細胞がこれを廃棄するように仕向ける方式です。 がん細胞のRNAの一部を、治療用遺伝子が含まれたRNAに直接置き換えるRZ-001とは、作用原理や薬剤の形態が異なります。つまり、両社の候補薬ががんの増殖指令を廃棄させる薬であるのに対し、RZ-001は当該指令を治療用の指令に置き換える治療薬です。
腫瘍の異質性・送達障壁を乗り越える3つの迂回戦略RNA編集企業が希少疾患を優先的に攻略するのは、単一の遺伝的原因を標的としやすく、網膜や肝臓などの特定組織に治療薬を届けることも比較的容易だからです。一方、がんは同じ患者の腫瘍内でも、標的の発現が互いに異なるがん細胞集団が混在しています。治療薬が届かなかった一部のがん細胞が生き残り、再び増殖する可能性があるため、高い腫瘍到達率とがん選択性が求められます。
RZ-001は、抗がんRNA編集の難題を回避するために、3つの戦略を採用しました。まず、多数のがん細胞で高発現されるhTERT RNAを、がん細胞を識別するマーカーとして利用します。第二に、アデノウイルスベクターにRNA置換酵素を載せて腫瘍内に直接注入することで、全身への投与による負担を軽減しました。 最後に、hTERT RNAを正常なRNAに修復する代わりに、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（HSV-tk）RNAに置換します。その後、バルシクロビルを投与すると、HSV-tkがバルシクロビルを細胞毒性物質に変換し、がん細胞の死滅を誘導します。
アルジノミクスは去る4月、米国がん研究学会（AACR）において、肝がん患者13名を対象とした併用臨床試験の中間結果を公表しました。これは、進行性肝がんの標準治療法であるアテゾリズマブ・ベバシズマブにRZ-001を追加した臨床試験です。 腫瘍の大きさを基準とした場合、13人のうち5人（38.5％）、生存しているがん組織の減少まで反映した肝がん評価基準では、8人（61.5％）に治療反応が認められました。 RZ-001に関連する重篤な副作用や、それによる投与中止の事例はありませんでした。FDAはこれを踏まえ、去る5月にRZ-001をRMATに指定しました。今後は、RZ-001を追加した場合、既存の標準治療よりも腫瘍がより多く縮小し、その効果が長く持続するかどうかを立証する必要があります。
テロメリシン・アドスティラドリンが示した商用化の可能性RZ-001と同じRNA置換治療薬ではありませんが、最近登場したウイルスベースの抗がん剤は、これを構成する個々の技術要素の商用化の可能性を示しています。先月、日本で食道がん治療薬として発売されたオンコリス・バイオファーマのテロメリシンは、hTERTプロモーターを利用してがん細胞内で選択的に増殖するアデノウイルスです。hTERTに基づくがん選択性が、実際に承認・販売段階まで進んだ事例です。
米国で承認されたフェリング・ファーマシューティカルズの膀胱がん治療薬「アドスティラドリン」は、非複製型アデノウイルス5型（Ad5）を利用して、インターフェロンアルファ-2b遺伝子を膀胱に送達します。 ウイルスをベクターとして腫瘍部位に治療用遺伝子を導入する戦略の商用化における先例です。ただし、両製品ともRNA編集剤ではないため、RZ-001プラットフォーム自体の成功可能性を直接立証する比較対象とはなりません。
RMAT指定製品は、今後要件を満たせば、代替評価指標や臨床的有益性を合理的に予測できる中間臨床評価指標に基づき、迅速承認の対象となる可能性があります。 鍵となるのは、わずか13名に過ぎない初期の結果をより大規模な患者集団で再現し、アテゾリズマブ・ベバシズマブの効果とRZ-001の追加的寄与度を分離することです。RECISTとmRECISTのどちらの指標を主要な承認指標とするか、奏効持続期間（DOR）が十分か、投与しなかった腫瘍でも効果が現れるかについても確認する必要があります。
腫瘍内投与の手順を医療機関ごとに標準化し、アデノウイルスの生産バッチ間の一貫性、力価、純度、効能および免疫原性を、商業生産レベルで実証することも課題です。
アルジノミクスの関係者は、「現段階ではRZ-001の迅速承認の可能性が高いとは言い切れませんが、RMAT指定を契機に、FDAとの臨床・CMCおよび承認戦略を具体化する環境が整いました」とし、「今後データが蓄積されれば、対象患者群や主要評価指標、臨床的有効性の判断基準、安全性および商業生産の方策について、総合的に協議する計画です」と述べました。
