主力となる6mgの承認スピード…高用量は今後の戦略を模索13日、JW中外製薬によると、同社は去る11日、エパミニュラードの多国間第3相臨床試験のトップライン結果を公表しました。臨床結果によると、6mg用量は既存の標準治療薬であるフェブクソスタット40mgよりも優れた血中尿酸低下効果を示し、統計的な優越性が確認されました。
今回の臨床試験は、韓国・台湾・タイ・マレーシア・シンガポールなどアジア5カ国52機関において、痛風患者612名を対象に実施されました。エパミニュラド6mgおよび9mgを、それぞれフェブクソスタット40mg、80mgと比較する形式です。
第1次有効性評価項目は、24週間の主要研究期間において、最後の3回の測定で血清尿酸濃度が6mg/dL未満に維持された患者の割合です。エパミニュラド6mg投与群の目標達成率は50.0％で、フェブソスタット40mg投与群の38.3％を上回りました。
これは、痛風市場全体の80％以上を占めているフェブソスタットを活性対照薬として、その優越性を確認したという点で意義があります。市場の主力製品と正面から比較し、臨床的な差を確認したことになります。
ただし、高用量群の結果はまちまちでした。エパミニュラド9mg投与群の尿酸目標達成率は59.6%で、6mg投与群よりも高かったものの、フェブコスタット80mg投与群の63.3%には及ばなかったのです。 投与群間の反応率の差は－3.99％であり、95％信頼区間の下限（－15.0％）が非劣性限界である－10％を下回ったため、第1次有効性評価変数において非劣性を立証できませんでした。
JW中外製薬は、エパミニュラド6mgをまず国内の品目許可手続きに申請する計画です。同社は来年の国内品目許可取得を目指しています。 JW中外製薬の関係者は、「6mgについて品目許可手続きを開始する予定」とし、「9mgについては、投与を受けた患者の中から、既存の高用量製品よりもエパミニュラドの効果が高かった症例を選定し、追加許可や商業化に活用できるデータを分析するフォローアップ作業を進める計画」と述べました。
尿酸の「抑制」ではなく「排出」を攻略…同様の作用機序を持つ競合薬も加速エパミニュラドは、韓国市場で主流となっているアロプリノール・フェブソスタットとは作用機序が異なる点が大きな差別化要因です。 アロプリノールとフェブクソスタットは、キサンチンオキシダーゼを阻害して体内の尿酸生成を防ぐ「尿酸生成阻害剤」です。一方、エパミヌラードは、腎臓で尿酸を再吸収する尿酸輸送体URAT1を阻害し、尿酸の体外排出を促進する「尿酸排泄促進剤」です。
JW中外製薬は、痛風患者の相当数が体内の尿酸排出機能が低下した「排泄低下型」に該当するものの、既存の尿酸排泄促進剤は肝臓や腎臓への安全性への懸念から処方が制限されていた点に注目しました。そこで、選択的にURAT1を阻害することで有効性と安全性を確保し、同系の中で最高の新薬（Best-in-Class）としての地位を確立するという戦略です。
ただし、同様の作用機序を持つ海外の競合薬がすでに商用化段階に入っているか、グローバルな後期臨床試験を進めているため、市場先取り競争は激化する見通しです。代表的な製品は、日本の富士製薬が開発した選択的URAT1阻害剤「ドティニュラド」です。すでにドティニュラドは2020年に日本で承認された後、中国・タイ・フィリピンなどへ承認地域を拡大しました。 中国では2024年に承認を受け、昨年7月に発売されました。これに先立ち、ドティニュラードは中国での第3相臨床試験において、24週目における血清尿酸値6mg/dL以下の達成率が、4mg投与群で73.6％、フェブクソスタット40mg投与群で38.1％となり、その優位性が確認されました。
スウェーデンの製薬会社ソビ（Sobi）がアツロシ・セラピューティクスを買収して確保したポズデウティヌラドも、同じ選択的URAT1阻害剤です。 グローバル第3相臨床試験「REDUCE 2」において、低用量および高用量の両方で一次有効性評価項目を満たしました。投与6ヶ月時点での血清尿酸値6mg/dL未満の達成率は、50mg投与群で56.6%、75mg投与群で69.2%となり、プラセボ群の8.1%を大きく上回りました。
もちろん、エパミニュラードはフェブクソスタットを活性対照薬として使用したのに対し、ポズデウティヌラード（AR882）はプラセボ対照臨床試験であったという点から、反応率を直接比較することは困難です。それでも、ポズデウティヌラードが複数の用量における今後の開発の選択肢を広げたという点は、市場内の競争を加速させる要因となっています。 ポズデウティヌラードの第2相第3相臨床試験「REDUCE 1」の結果は、今年下半期に公表される予定です。同社は来年、米国での製品承認申請を計画しています。
中国でティグリクソスタットの第3相試験…重症患者向け治療薬の承認競争も一方、同じ作用機序でなくとも、痛風治療薬の開発は活発に行われています。まず、LG化学のティグリクソスタットについては、中国での権利を確保したイノベントが、去る3月に現地での第3相臨床試験において最初の患者への投与を開始しました。 イノベントは、中国の痛風患者600名を対象に、ティグリクソスタットとフェブクソスタットを比較します。24週目における尿酸目標達成率や1年間の長期安全性などを評価する予定です。これにより、中国市場においてエパミニュラドの開発・商業化権を保有するシンシエ製薬と、今後競合する可能性があります。
承認の関門で足止めを食らった事例もあります。ソビの難治性痛風治療薬「NASP」は、経口尿酸低下薬ではコントロールできない成人痛風患者を対象とした点滴治療薬です。尿酸を分解するペガドリカゼと、抗薬物抗体の生成を抑制するためのナノ粒子型シロリムスを順次投与します。 ただし、去る6月、米国食品医薬品局（FDA）から製造管理および受託生産施設の問題に関する補足要求書（CRL）を受け、承認が遅れました。ソビ社は、臨床的有効性や安全性の面で承認の可能性に影響を与える問題は指摘されなかったとして、6～12ヶ月以内に再申請する計画です。
このほかにも、SKケミカルの痛風治療薬「SID2406」が韓国国内で第3相臨床試験を進めているなど、国内外の製薬各社が、それぞれ異なる作用機序や患者層をターゲットに開発競争を続けています。
あるバイオ業界の関係者は 「痛風患者の相当数は、尿酸排出機能が低下している排出低下型ですが、既存の尿酸排泄促進剤は肝毒性などの安全性の懸念から処方が制限されており、やむを得ず尿酸生成抑制剤が主に使用されてきた傾向があります」とし、「尿酸の排出を促進しつつ安全性まで確保した治療薬が登場すれば、既存の標準治療薬はもちろん、同じ作用機序を持つ競合薬や現在開発中の他の作用機序を持つ薬とも差別化できるでしょう」と述べました。
さらに、「結局のところ、有効性と安全性を同時に立証することが最大の鍵であり、治療が不十分な患者のための増量オプションを確保することは、その次に来る問題だろう」と付け加えました。
