[イーデイリーNA EUN-KYUNG 記者]Kolon TissueGene, Inc.(950160)のTG-C（旧インボサ）が、米国での第3相臨床試験において痛みの改善を実証できなかったことから、変形性関節症治療薬の開発における最大の難題とされる「痛み」が再び注目されています。一方、同じ適応症を持つMEDIPOST CO., LTD.(078160) の「カティステム」は、日本での第3相臨床試験において、痛みの改善を含む主要評価項目を満たしました。 両治療薬の臨床試験設計を比較し、痛みの改善を実証することが難しい理由と、「カティステム」の米国第3相臨床試験の見どころについて考察しました。

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軟骨再生よりも難しい痛みの改善」…プラセボが鍵

13日、コーロンティッシュジンの公表によると、TG-Cは米国第3相臨床試験の第1回試験において、12ヶ月時点の共同主要評価項目である視覚的痛みの尺度（VAS）とウェスタンオンタリオ・マクマスター大学変形性関節症指数（WOMAC）の両方において、プラセボ群と比較して統計的有意性を確保できませんでした。 一方、メディポストの「カティステム」は、日本の第3相臨床試験において、痛み・機能を評価するWOMACと、軟骨損傷の程度を評価するICRSを共同第1次評価指標として設定し、いずれも活性対照群と比較して統計的有意性を確保しました。

両臨床試験の結果が食い違った背景を理解するには、まず変形性関節症の臨床試験において、痛みという指標が持つ特性を検討する必要があります。

変形性関節症の臨床試験において、痛みは代表的な患者報告アウトカム（PRO）指標です。軟骨の再生の有無は磁気共鳴画像（MRI）や関節鏡で確認できますが、痛みについてはPROに頼らざるを得ません。治療に対する期待感だけで対照群の痛みが軽減されるケースも頻繁に見られます。患者によってはプラセボ効果が6ヶ月から1～2年まで続く場合もあり、評価時点をいつに設定するかも臨床結果を左右します。

米国食品医薬品局（FDA）も、客観的なバイオマーカーがないため、患者が自身の痛みの程度を直接示すVASやWOMACなどの主観的指標を主要な評価変数として使用しています。

軟骨が再生されたからといって、必ずしも痛みが軽減するわけではありません。軟骨の損傷が改善されても、滑膜炎や半月板損傷、靭帯の問題など、他の原因によって痛みが持続する可能性があるためです。

臨床試験期間中、患者を継続して入院させることができないという点も問題です。患者は日常生活に戻り、運動をしたり体重を減らしたりすることができ、痛みがひどい場合は許可された鎮痛剤を服用することもあります。 治療効果以外にも、プラセボ効果、運動量、体重の変化、鎮痛剤の服用、リハビリの有無など、様々な変数が影響を及ぼさざるを得ないということです。メディポストの関係者は、「（変形性関節症治療薬の臨床試験において）運動量、体重の変化、職業上の活動量のように、痛みに影響を与える生活要因については、正確に記録することも、補正することも容易ではありません」と困難を吐露しました。

業界では、最近のTG-Cの米国第3相臨床試験の失敗も、こうした痛みの指標の特性を示した事例だと見ています。コーロンティッシュジンは、対照群のプラセボ反応が予想以上に大きく現れたと説明しましたが、正確な原因についてはまだ分析中の状態です。

痛みの変数を減らすために総力を挙げる…TG-Cはなぜ乗り越えられなかったのか

カティステムとTG-Cは、いずれも軟骨構造を改善する治療薬を目指して開発されましたが、アプローチは異なります。カティステムは臍帯血由来の同種間葉系幹細胞を利用して、軟骨再生と炎症調節を誘導する一方、 TG-Cは、細胞の成長・分化や免疫反応、組織再生などを調節するシグナル物質（サイトカイン）であるトランスフォーミング成長因子ベータ1（TGF-β1）を発現する形質転換細胞を活用し、抗炎症性のM2マクロファージを誘導する細胞遺伝子治療薬です。

両社とも、臨床試験の過程において、疼痛指標の変動性を低減するための措置を講じました。メディポストの関係者は、「日本での第3相臨床試験において、ベースライン時の疼痛が一定水準以上の患者を選別することに特に力を入れ、臨床試験の過程で患者が鎮痛剤や全身性ステロイド、免疫抑制剤、関節腔内への追加注射などを使用することを制限しました」と回答しました。疼痛に影響を与える可能性のある交絡因子を可能な限り低減したということです。

コーロン・ティッシュジンも、臨床期間中の鎮痛剤の服用を追跡・管理するために尽力しました。 コーロンティッシュジンの関係者は、これに関する質問に対し、「米国の第3相臨床試験では、疼痛評価の24時間前に鎮痛剤の服用を中止するよう求め、月次電話モニタリングや併用薬の記録規定を運用しました」と述べ、「ただし、実際の鎮痛剤の服用有無を、疼痛評価とどのように関連付けて管理したかについては、現在、社内検証を進めているところです」と答えました。

TG-Cは、米国の第2相臨床試験において、VASによる疼痛評価および国際膝関節記録委員会（IKDC）の評価スコアに基づく機能改善の統計的有意性を確保しており、同社は、この結果が韓国の第3相臨床試験でも再現されたことを根拠に、米国の第3相臨床試験の成功を期待していました。しかし、大規模な確証臨床試験では、主要な疼痛指標を満たすことができませんでした。先行する小規模な臨床試験で見られた効果が、様々な機関や患者が参加した第3相臨床試験において希薄化してしまったのです。 疼痛指標は、被験者数を増やせば必ずしも成功確率が高まるわけではなく、臨床機関ごとの評価のばらつきや患者群の異質性、対照群のプラセボ反応までもが同時に大きくなる可能性があることを示した事例です。

コーロン・ティッシュジンの関係者は、「プラセボ反応の拡大の原因をはじめ、患者群の特性、臨床試験の運営方法など、全般的な内容を、新たに就任した最高医学責任者（CMO）のアンディ・ウェイマン氏が分析している」とし、「分析が完了次第、その結果を反映して今後の開発戦略を確定する計画だ」と説明しました。

米国では軟骨縁切除術と対決…24ヶ月時点の痛みが勝敗を分ける

「カティステム」の次の試練は、米国での第3相臨床試験です。日本の第3相試験ではヒアルロン酸注射を対照群として使用しましたが、米国では外科的な軟骨縁切除術を能動対照群として設定しました。 24ヶ月時点のVASとWOMACを共同の主要評価指標とし、MRIに基づく軟骨修復組織の磁気共鳴画像評価スコア（MOCART）と磁気共鳴画像による変形性膝関節症スコア（MOAKS）を構造改善指標として評価します。辺縁切除術は、短期的に痛みを軽減できる治療法です。

最初の注目点は、能動対照群の効果です。縁部切除術は、損傷した軟骨や炎症組織を除去することで、短期的に痛みを軽減できる手術です。 カティステムが成功するためには、無治療群や生理食塩水対照群ではなく、一定の疼痛改善効果を持つ手術群よりも優れた結果を示さなければなりません。ただし、辺縁切除術は軟骨を新たに作り出す治療ではないため、短期的な疼痛効果が弱まる24ヶ月時点では、カティステムの軟骨再生効果が際立つ可能性もあります。

2つ目は、日本での結果の再現性です。日本の第3相試験における主要評価時点は52週でしたが、米国では24ヶ月です。 メディポストは、日本の臨床試験で副次評価指標として評価されたWOMAC身体機能スコアとVAS疼痛スコアが1年時点で有意に改善されたこと、またこれらの指標が米国第3相試験の共同主要評価項目と同一である点を根拠に、自信を示しています。韓国と日本で確認された軟骨再生が中長期的な疼痛および機能の改善につながるならば、2年時点での評価の方がむしろ有利である可能性があるという判断です。

3つ目は、疼痛データの一貫性です。多国・多施設臨床試験では、医療従事者の評価方法やリハビリテーションプロトコル、補助薬の使用、患者の体重や活動量などが施設ごとに異なる可能性があります。日本で適用されたベースラインの疼痛基準や併用薬の制限を、米国でもどれだけ一貫して実施できるかが重要です。途中脱落者や補助薬を使用する患者が増加した場合、これを統計的にどのように処理するかも結果に影響を与える可能性があります。

最後に、痛みの改善と構造的な改善が同じ方向を示しているかどうかを注視する必要があります。 米国の臨床試験において、VASやWOMACが改善されたとしても、MRI上で軟骨再生が裏付けられなければ、痛みの緩和にとどまらず、軟骨などの関節構造を改善して疾患の進行そのものを抑制する、疾患修飾性変形性関節症治療薬（DMOAD）としての価値は限定的となる可能性があります。逆に、構造の改善のみが確認され、痛みや機能において対照群との差を生み出せなければ、承認の可能性を確約することは困難です。

メディポストの関係者は、「韓国と日本での臨床試験において、軟骨の再生・修復に伴う中長期的な疼痛および機能の改善が確認されたことから、2年を目途に設計された米国の第3相臨床試験が、むしろカティステムの効果を実証する上で有利に働く可能性があると考えています」と答えました。