[イーデイリーKIM SAE-MI 記者]AprilBio Co.,Ltd.(397030)がルンドベックに技術輸出していた「APB-A1」（Lu AG22515）が、甲状腺眼症（TED）において期待された臨床効果を確認できなかったため、新たな適応症の探索に乗り出しています。過去に臨床試験の失敗や権利返還を経験した候補物質が、適応症を変更して新薬として復活した前例があることから、APB-A1にもまだチャンスは残されているとの評価が出ています。
ルンドベック社の2026年上半期業績報告書における「APB-A1」（Lu AG22515）に関する内容（資料＝ルンドベック社）
20日、バイオ業界によると、デンマークの製薬会社ルンドベックは、最近の上半期業績報告書を通じて、APB-A1のTED第1b相臨床試験において、甲状腺刺激ホルモン（TSH）受容体自己抗体の減少を確認するなど、CD40-CD40L経路に対する生物学的活性を確認したと明らかにしました。しかし、このような活性が期待されていた臨床的な疾患の改善にはつながらなかったと評価しました。 ルンドベック社は、安全性と忍容性の結果が今後の開発を裏付けると判断し、CD40-CD40L経路がより直接的に関与する他の適応症を探索することにしました。
韓国では、HanmiPharm(128940)の「エピノペグデュタイド」が代表的です。ハンミ製薬は2015年、この物質を糖尿病・肥満治療薬としてヤンセンに技術輸出しましたが、2019年に権利を返還されました。 その後、代謝異常関連脂肪性肝炎（MASH）へと開発の方向性を転換し、2020年に米メルク（MSD）に対し、契約金1,000万ドル（約139億ウォン）、開発・承認・商業化のマイルストーンとして最大8億6,000万ドル（約1兆1,993億ウォン）で再び技術輸出することに成功しました。
米国のバイオテック企業マクロジェニクスが開発した抗CD3抗体「テプリズマブ」も、1型糖尿病の第3相臨床試験で主要評価項目を満たせなかったため、イーライリリーは協力を終了しました。その後、開発戦略を、すでに1型糖尿病を発症した患者の治療から、高リスク患者における第3段階の1型糖尿病発症を遅らせる方向へと転換しました。 その後、プロベンション・バイオが開発を引き継ぎ、FDAの承認を取得し、サノフィは2023年にプロベンション・バイオを約29億ドル（約4兆ウォン）で買収しました。去る6月には、最近ステージ3の1型糖尿病と診断された小児において、内因性インスリン産生の減少を遅らせる適応症まで追加承認されました。
オリニア・ファーマシューティカルズの「ボクロスポリン」も、非感染性ぶどう膜炎の治療薬として開発されましたが、第3相臨床試験で主要評価項目を達成できず、パートナーであったラックス・バイオサイエンスから眼科疾患に関する権利が返還された事例です。その後、ループス腎炎へと適応症を変更し、2021年にFDAの承認を取得しました。 承認直前の2020年には、大塚製薬と契約金5000万ドル（約697億ウォン）、規制・保険適用に関するマイルストーンとして最大5000万ドルなどの条件で、欧州・日本などの地域における開発・商業化契約も締結しました。
HANALL BIOPHARMA CO.,LTD(009420)が開発したFcRn阻害剤「バトクリマブ」は、今年行われたTEDの第3相臨床試験2件において、いずれも主要評価項目を達成できませんでした。一方、これに先立つ重症筋無力症（MG）の第3相臨床試験では、主要評価項目の達成に成功しました。 TEDとMGが並行して開発されたため、TEDの失敗後に適応症を変更した事例ではありませんが、同じ薬剤でも疾患によって臨床試験の成否が異なる可能性があることを示しています。イムノバントは現在、バトクリマブの開発を中断し、後続のFcRn阻害剤「IMVT-1402」に注力しています。
APB-A1のようなCD40L系においても、肯定的な臨床データが蓄積されています。UCB・バイオジェンの「ダピロリズマブ・ペゴル」は、全身性エリテマトーデス（SLE）の第3相臨床試験において、主要評価項目を達成しました。 サノフィの「フレクサリマブ」も、再発型多発性硬化症（MS）の第2相臨床試験において、高用量投与時に新たな脳病変をプラセボと比較して89％減少させ、主要評価項目を達成しました。これは、CD40L遮断戦略が他の自己免疫疾患においても臨床的に有効である可能性を示す、一種の「ターゲット検証」と言えるでしょう。
臨床開発の専門家たちは、APB-A1の今後の開発において、真っ先に確認すべき要素として、新たな適応症に関する非臨床的根拠を挙げました。
ある臨床開発の専門家は、「開発の初期段階から、当該ターゲットで治療可能な疾患群をすべて洗い出し、リスクと成功の可能性、開発・実行可能性を評価した上で、参入適応症と2～3つのバックアップ適応症をあらかじめ定めておくことが望ましい」とし、「少なくとも後続の適応症において有効性を裏付ける非臨床データがなければ、次の開発を試みる根拠が生まれない」と述べました。
また、別の臨床開発専門家も、「既存の後続適応症に関するデータをどれだけ確保しているかによって、開発スピードが変わる可能性がある」とし、「適応症が変われば、作用機序に応じて追加の非臨床データが求められる可能性がある」と述べました。
非臨床段階で単に薬効を確認するだけでは不十分だという指摘も出ました。当該疾患の既存の標準治療と比較して競争力があるかを確認する必要があり、TED臨床試験で確保した安全性・薬物動態（PK）データに基づき、新たな適応症において実際に有効性を発揮できる用法・用量も定量的に算出しなければならないということです。
臨床開発の専門家は、「薬自体に効果があるということよりも重要なのは、どのような用法・用量で効果を発揮するかということだ」とし、「競合薬で初期の有効性のシグナルが現れたということも、『挑戦する価値がある』という根拠に過ぎず、成功を保証するものではない」と強調しました。
結局、APB-A1が「災い転じて福となす」かどうかを左右する鍵は、ルンドベック社がどの適応症を選ぶかだけでなく、なぜその適応症を選んだかにかかっています。 既存の非臨床データとTEDで確保したヒトのデータをもとに、CD40L遮断効果が臨床的改善に最も直接的につながる疾患の優先順位を再設定しなければならないという意味です。今後、ルンドベックが公開する追加の適応症と、それを裏付ける非臨床的根拠、用法・用量の設定および臨床開発戦略が、APB-A1の再起の可能性を測る重要な物差しとなる見通しです。
20日、バイオ業界によると、デンマークの製薬会社ルンドベックは、最近の上半期業績報告書を通じて、APB-A1のTED第1b相臨床試験において、甲状腺刺激ホルモン（TSH）受容体自己抗体の減少を確認するなど、CD40-CD40L経路に対する生物学的活性を確認したと明らかにしました。しかし、このような活性が期待されていた臨床的な疾患の改善にはつながらなかったと評価しました。 ルンドベック社は、安全性と忍容性の結果が今後の開発を裏付けると判断し、CD40-CD40L経路がより直接的に関与する他の適応症を探索することにしました。
失敗した新薬も適応症を変えて「復活」特定の適応症において期待された効能が得られなかったからといって、候補物質の作用機序そのものが失敗だったと断定するのは難しいです。実際、国内外で臨床試験の失敗や権利返還の後、適応症や開発戦略を変えて再起に成功した事例もあるからです。
韓国では、HanmiPharm(128940)の「エピノペグデュタイド」が代表的です。ハンミ製薬は2015年、この物質を糖尿病・肥満治療薬としてヤンセンに技術輸出しましたが、2019年に権利を返還されました。 その後、代謝異常関連脂肪性肝炎（MASH）へと開発の方向性を転換し、2020年に米メルク（MSD）に対し、契約金1,000万ドル（約139億ウォン）、開発・承認・商業化のマイルストーンとして最大8億6,000万ドル（約1兆1,993億ウォン）で再び技術輸出することに成功しました。
米国のバイオテック企業マクロジェニクスが開発した抗CD3抗体「テプリズマブ」も、1型糖尿病の第3相臨床試験で主要評価項目を満たせなかったため、イーライリリーは協力を終了しました。その後、開発戦略を、すでに1型糖尿病を発症した患者の治療から、高リスク患者における第3段階の1型糖尿病発症を遅らせる方向へと転換しました。 その後、プロベンション・バイオが開発を引き継ぎ、FDAの承認を取得し、サノフィは2023年にプロベンション・バイオを約29億ドル（約4兆ウォン）で買収しました。去る6月には、最近ステージ3の1型糖尿病と診断された小児において、内因性インスリン産生の減少を遅らせる適応症まで追加承認されました。
オリニア・ファーマシューティカルズの「ボクロスポリン」も、非感染性ぶどう膜炎の治療薬として開発されましたが、第3相臨床試験で主要評価項目を達成できず、パートナーであったラックス・バイオサイエンスから眼科疾患に関する権利が返還された事例です。その後、ループス腎炎へと適応症を変更し、2021年にFDAの承認を取得しました。 承認直前の2020年には、大塚製薬と契約金5000万ドル（約697億ウォン）、規制・保険適用に関するマイルストーンとして最大5000万ドルなどの条件で、欧州・日本などの地域における開発・商業化契約も締結しました。
TEDの失敗≠作用機序の失敗…希望が残るAPB-A1TEDの臨床試験では失敗しましたが、他の自己免疫疾患の臨床試験で肯定的な結果を出した事例もあります。特に、APB-A1と同様にCD40Lを標的とした競合薬が、他の自己免疫疾患で有効性を示した点は、TEDの結果だけでAPB-A1の標的自体が失敗したと断定するのは難しい根拠として挙げられています。ある臨床開発の専門家も、「同じ薬剤であっても、適応症によって臨床の成否は異なる可能性がある」と述べています。
HANALL BIOPHARMA CO.,LTD(009420)が開発したFcRn阻害剤「バトクリマブ」は、今年行われたTEDの第3相臨床試験2件において、いずれも主要評価項目を達成できませんでした。一方、これに先立つ重症筋無力症（MG）の第3相臨床試験では、主要評価項目の達成に成功しました。 TEDとMGが並行して開発されたため、TEDの失敗後に適応症を変更した事例ではありませんが、同じ薬剤でも疾患によって臨床試験の成否が異なる可能性があることを示しています。イムノバントは現在、バトクリマブの開発を中断し、後続のFcRn阻害剤「IMVT-1402」に注力しています。
APB-A1のようなCD40L系においても、肯定的な臨床データが蓄積されています。UCB・バイオジェンの「ダピロリズマブ・ペゴル」は、全身性エリテマトーデス（SLE）の第3相臨床試験において、主要評価項目を達成しました。 サノフィの「フレクサリマブ」も、再発型多発性硬化症（MS）の第2相臨床試験において、高用量投与時に新たな脳病変をプラセボと比較して89％減少させ、主要評価項目を達成しました。これは、CD40L遮断戦略が他の自己免疫疾患においても臨床的に有効である可能性を示す、一種の「ターゲット検証」と言えるでしょう。
APB-A1の再起に向けて立証すべきことは？ただし、このような先例があるからといって、APB-A1の今後の開発成功が保証されるわけではありません。専門家たちは、ルンドベック社が単にTEDの代わりに別の適応症を選択するにとどまらず、新たな適応症においてAPB-A1が実際に臨床効果を発揮できるという根拠を改めて構築しなければならないと指摘しています。
臨床開発の専門家たちは、APB-A1の今後の開発において、真っ先に確認すべき要素として、新たな適応症に関する非臨床的根拠を挙げました。
ある臨床開発の専門家は、「開発の初期段階から、当該ターゲットで治療可能な疾患群をすべて洗い出し、リスクと成功の可能性、開発・実行可能性を評価した上で、参入適応症と2～3つのバックアップ適応症をあらかじめ定めておくことが望ましい」とし、「少なくとも後続の適応症において有効性を裏付ける非臨床データがなければ、次の開発を試みる根拠が生まれない」と述べました。
また、別の臨床開発専門家も、「既存の後続適応症に関するデータをどれだけ確保しているかによって、開発スピードが変わる可能性がある」とし、「適応症が変われば、作用機序に応じて追加の非臨床データが求められる可能性がある」と述べました。
非臨床段階で単に薬効を確認するだけでは不十分だという指摘も出ました。当該疾患の既存の標準治療と比較して競争力があるかを確認する必要があり、TED臨床試験で確保した安全性・薬物動態（PK）データに基づき、新たな適応症において実際に有効性を発揮できる用法・用量も定量的に算出しなければならないということです。
臨床開発の専門家は、「薬自体に効果があるということよりも重要なのは、どのような用法・用量で効果を発揮するかということだ」とし、「競合薬で初期の有効性のシグナルが現れたということも、『挑戦する価値がある』という根拠に過ぎず、成功を保証するものではない」と強調しました。
結局、APB-A1が「災い転じて福となす」かどうかを左右する鍵は、ルンドベック社がどの適応症を選ぶかだけでなく、なぜその適応症を選んだかにかかっています。 既存の非臨床データとTEDで確保したヒトのデータをもとに、CD40L遮断効果が臨床的改善に最も直接的につながる疾患の優先順位を再設定しなければならないという意味です。今後、ルンドベックが公開する追加の適応症と、それを裏付ける非臨床的根拠、用法・用量の設定および臨床開発戦略が、APB-A1の再起の可能性を測る重要な物差しとなる見通しです。
