[イーデイリーKIM JI-WAN 記者] 「アイリアを繰り返し注射するのではなく、目自身が生成するようにする。」EyeGene,Inc(185490)が、黄斑変性症の治療に新たなパラダイムを提示しました。
その核心は、アイリアを眼に繰り返し注射する代わりに、眼の中でアイリアの成分が直接生成されるようにすることです。さらに、血管を丈夫に保つタンパク質（COMP-Ang1）も併せて生成させることで、異常な血管の増殖を防ぎ、既存の血管からの滲出も抑えるという効果を同時に狙いました。
湿性黄斑変性の患者がアイリアを投与される場合、通常、初期の3ヶ月間は毎月1回、その後はおよそ2ヶ月ごとに投与されます。標準的な投与スケジュールに従えば、初年度だけで約8回の注射を受けることになります。特に、腕への注射ではなく、注射針を眼球を通して硝子体内に直接挿入する「硝子体内注射」であるため、長期にわたる反復投与に伴う患者の負担が大きいです。
アイジンの研究チームが先月1日、国際学術誌『アドバンスト・ヘルスケア・マテリアルズ』（Advanced Healthcare Materials）に発表した論文を分析した結果、アイジンの候補物質は、細胞試験および3次元血管モデルにおいて、アプレリセプト単独よりも強い血管新生および血管漏出の抑制効果を示しました。 動物実験では、高用量投与群において、異常な新生血管の抑制効果がアイリアと同等の水準まで認められました。
アイジン研究チームが国際学術誌『アドバンスト・ヘルスケア・マテリアルズ（Advanced Healthcare Materials）』に掲載した、AAVベースの黄斑変性遺伝子治療薬に関する研究論文です。アプルリベセプトとCOMP-Ang1を同時に発現させ、異常な新生血管を抑制し、血管の安定化を誘導する戦略を検証しました。（資料＝Advanced Healthcare Materials）
14日、イデイリーは、アイジン研究チームが『Advanced Healthcare Materials』に発表した論文をもとに、AAVベースの黄斑変性遺伝子治療薬候補物質の作用機序と前臨床性能を詳細に分析しました。
現在、湿性黄斑変性の患者は、眼内で異常な血管が成長するのを防ぐため、アイリアのような抗VEGF治療薬を繰り返し投与されています。しかし、薬効は一定期間が過ぎると薄れてしまうため、治療効果を維持するには再度注射を受けなければなりません。
アイジンは、この問題を遺伝子治療の手法で解決しようとしました。アデノ随伴ウイルス（AAV）に、アイリアの有効成分であるアブリセプトを作る遺伝子を載せ、眼内の細胞に送り込むという手法です。AAVは、治療に必要な遺伝子を細胞まで運ぶ「運搬体」と捉えることができます。
眼内の細胞がこの遺伝子を受け入れると、アプルリベルセプトを自ら作り出します。簡単に言えば、アイリアを外部から継続的に注入する代わりに、眼の中に「アイリアの生産工場」を作るという概念です。
研究チームは論文の中で、「このような方法は、繰り返しの薬剤注射による負担を軽減しつつ、長期にわたり治療効果を維持できる可能性がある」と評価しました。
アイジンの黄斑変性遺伝子治療薬候補物質「rAAV8-Afb/cAng1」の構造。1つのAAVベクターに、アイリアの成分であるアフラリベルセプト（Aflibercept）と、血管安定化タンパク質COMP-Ang1を作り出す遺伝子を共に搭載し、2つの治療用タンパク質が同時に発現するように設計しました。（資料＝Advanced Healthcare Materials）
実際のマウス実験では、候補物質を眼に1回投与した後、4週間が経過した時点でもアフラリベルセプトが産生されていることが確認されました。一度導入した遺伝子が、一定期間にわたって治療用タンパク質を継続的に産生できる可能性を示したことになります。
2つのタンパク質の役割は互いに異なります。
アプレリベセプトはVEGFを遮断し、異常な新生血管の成長を阻止します。一方、COMP-Ang1は血管細胞のTie2シグナルを活性化させ、血管壁を安定させ、血液や体液の漏れを減らす役割を果たします。
簡単に言えば、一方は「異常な血管の形成を防ぐ」ものであり、もう一方は「既存の血管を丈夫にする」ものです。
研究チームは論文の中で、「アプルリベルセプトとCOMP-Ang1を同時に発現させる戦略が、それぞれの単独療法が持つ限界を補完し、相互補完的な治療効果を示した」と説明しました。
アイジン候補物質（Afb/cAng1）の血管新生抑制効果を、3次元（3D）血管新生チップで比較した様子です。候補物質処理群では、アフラリブセプト（Afb）単独および市販のアイレア（Eylea）処理群に比べ、血管面積と平均血管長が大幅に減少しました。緑色で表示されている部分が形成された血管です。 （資料＝Advanced Healthcare Materials）
実験結果からは、その作用機序が如実に現れました。
候補物質は、VEGFが送る血管新生シグナルを抑制すると同時に、血管を安定させるTie2シグナルを活性化させました。また、血管細胞同士を強固に結びつけるVE-カドヘリン（VE-cadherin）も回復させました。
血管の透過性を調べる実験では、VEGFによって約2.4倍まで高まっていた血管透過性が、候補物質処理後に1.1倍の水準まで低下しました。アプルリベルセプト単独では1.6倍、COMP-Ang1単独では1.7倍でした。
つまり、アイジンの候補物質は、異常な血管新生を阻止しつつ、既存の血管までも安定させるという2つの機能を同時に実現しました。
結果は明らかでした。何の治療も行わなかった対照群を1とした場合、アイジンの候補物質を処理した血管面積は0.2倍、平均血管長は0.4倍まで減少しました。 一方、アプルリベルセプト単独および市販のアイリアを投与した場合、血管面積はそれぞれ0.8倍、血管長は0.6倍の水準でした。この実験では、アイジン候補物質がアイリアよりも異常な血管の成長をより強力に抑制したことが示されました。
血管からの体液漏出量を測定する実験でも、違いが見られました。アイジン候補物質は、血管透過性を対照群の0.2倍まで低下させました。アブリセプトとCOMP-Ang1の単独投与、およびアイリアは、約0.4倍の水準でした。つまり、血管からの漏出現象も、候補物質を併せて発現させた場合に最も大きく減少しました。
研究チームは論文の中で、「3D血管環境において、候補物質が単剤療法やアイリアよりも優れた効果を示した」と評価しました。特に、血管新生を抑制するだけでなく、血管壁を安定させる効果も併せて確認されたとのことです。
現在、黄斑変性症の治療薬であるバビスモ（一般名：パリシマブ）との比較も行われました。研究チームは、疾患が進行した状況を再現するため、VEGFとAng2が同時に上昇した条件を作り出した後、両治療法が血管漏出をどの程度抑制するかを比較しました。
その結果、アイジンの候補物質による血管漏出抑制効果は、バビスモと統計的に差がない水準であることが明らかになりました。
研究チームは、「候補物質の血管壁保護効果は、現在使用されている治療薬であるバビスモに匹敵する水準でした」と説明しました。
3D血管モデルで確認された効果は、動物実験でも確認されました。研究チームは、成体ラットの目にレーザーを用いて異常な新生血管を作った後、候補物質を投与しました。これは、湿性黄斑変性に見られる病的な血管新生を模したモデルです。
6週間後に確認したところ、異常な新生血管の面積は、低用量投与群で対照群の0.57倍、高用量投与群では0.47倍まで減少しました。投与量が多いほど新生血管の減少幅は大きくなり、高用量群の抑制効果はアイリアと同等の水準でした。
安全性も優れていました。研究チームは、試験で使用した条件下で明らかな細胞毒性は確認されず、動物実験期間中にも明らかな網膜毒性や全身性の副作用は観察されなかったと明らかにしました。
治療薬市場も拡大する見通しです。市場調査機関のグランドビューリサーチ（Grand View Research）によると、世界の黄斑変性症治療薬市場は、今年の約125億ドル（17兆ウォン）から、2030年には179億ドル（24兆ウォン）へと成長すると予想されています。年平均成長率は8.2％です。
特に、「アイリア」と「バビスモ」は、世界的なブロックバスター治療薬としての地位を確立しています。
リジェネロンによると、昨年のアイリアの世界売上高は78億9100万ドル（10兆6197億ウォン）に達しました。このうち、米国での売上高は43億8500万ドル（5兆9013億ウォン）に達しました。 ロシュの「バビスモ」も同様に急速に成長しています。「バビスモ」は昨年、世界売上高41億200万スイスフラン（6兆7380億ウォン）を記録し、前年比12％増加しました。米国だけで28億5700万スイスフラン（4兆6929億ウォン）の売上を上げています。
アイジンは、今回の研究成果をもとに、AAVベースの黄斑変性治療薬の臨床試験への移行準備も加速させる計画です。同社は現在、追加の動物実験と臨床試験プロトコルの策定作業を並行して進めており、2027年に食品医薬品安全庁へ臨床試験計画（IND）を申請することを目標としています。
特に初期の臨床試験は、安全性を評価する第1相と、初期の有効性を探索する第2a相を連携させる方式で推進する予定です。初期段階であるため、大規模な患者を募集するよりは、まず安全性を確認した上で、第2a相の段階で治療効果を確認する形になる見通しです。具体的な患者数や臨床試験機関、投与量などはまだ確定していません。
アイジンの関係者は、「2027年中に臨床試験を開始することを目標としており、第1相と第2a相を連携させて進める方向で計画しています」とし、「現在、動物実験がすべて終了したわけではなく、臨床プロトコルの策定に向けて追加試験を継続して行っています」と述べました。 さらに、「初期の臨床試験ではまず安全性を確認する必要があるため、最初から大規模な患者を対象に実施することはないでしょう」とし、「来年、臨床試験計画（IND）を申請する予定であり、具体的な臨床規模や詳細なプロトコルもこの時期に確定する見込みです」と付け加えました。
業界関係者は、「現在、市場をリードしている抗VEGF治療薬は、効果を維持するために繰り返しの眼内注射が必要だ」とし、「これに伴い、投与回数を減らしながら長期にわたり効果を維持できる治療薬の開発が、次世代市場の主要な競争軸として浮上している」と分析しました。
同氏はさらに、「アイジンは、1回のAAV投与で眼内で治療用タンパク質を持続的に生成させる方式を通じて、この市場を狙っている」とし、「キュラクル社のMT-103が、動物実験においてバビスモよりも優れた効能を示したことで、直ちに技術輸出が実現した。アイジンも臨床試験で安全性と効能を実証できれば、技術輸出は難しくないだろう」と見通しました。
その核心は、アイリアを眼に繰り返し注射する代わりに、眼の中でアイリアの成分が直接生成されるようにすることです。さらに、血管を丈夫に保つタンパク質（COMP-Ang1）も併せて生成させることで、異常な血管の増殖を防ぎ、既存の血管からの滲出も抑えるという効果を同時に狙いました。
湿性黄斑変性の患者がアイリアを投与される場合、通常、初期の3ヶ月間は毎月1回、その後はおよそ2ヶ月ごとに投与されます。標準的な投与スケジュールに従えば、初年度だけで約8回の注射を受けることになります。特に、腕への注射ではなく、注射針を眼球を通して硝子体内に直接挿入する「硝子体内注射」であるため、長期にわたる反復投与に伴う患者の負担が大きいです。
アイジンの研究チームが先月1日、国際学術誌『アドバンスト・ヘルスケア・マテリアルズ』（Advanced Healthcare Materials）に発表した論文を分析した結果、アイジンの候補物質は、細胞試験および3次元血管モデルにおいて、アプレリセプト単独よりも強い血管新生および血管漏出の抑制効果を示しました。 動物実験では、高用量投与群において、異常な新生血管の抑制効果がアイリアと同等の水準まで認められました。
14日、イデイリーは、アイジン研究チームが『Advanced Healthcare Materials』に発表した論文をもとに、AAVベースの黄斑変性遺伝子治療薬候補物質の作用機序と前臨床性能を詳細に分析しました。
「眼の中でアイリアを継続的に生成させましょう」今回の論文の核心は、黄斑変性症の患者がアイリアを眼に繰り返し注射する代わりに、眼の中でアイリアの成分が直接生成されるようにしようという研究です。
現在、湿性黄斑変性の患者は、眼内で異常な血管が成長するのを防ぐため、アイリアのような抗VEGF治療薬を繰り返し投与されています。しかし、薬効は一定期間が過ぎると薄れてしまうため、治療効果を維持するには再度注射を受けなければなりません。
アイジンは、この問題を遺伝子治療の手法で解決しようとしました。アデノ随伴ウイルス（AAV）に、アイリアの有効成分であるアブリセプトを作る遺伝子を載せ、眼内の細胞に送り込むという手法です。AAVは、治療に必要な遺伝子を細胞まで運ぶ「運搬体」と捉えることができます。
眼内の細胞がこの遺伝子を受け入れると、アプルリベルセプトを自ら作り出します。簡単に言えば、アイリアを外部から継続的に注入する代わりに、眼の中に「アイリアの生産工場」を作るという概念です。
研究チームは論文の中で、「このような方法は、繰り返しの薬剤注射による負担を軽減しつつ、長期にわたり治療効果を維持できる可能性がある」と評価しました。
実際のマウス実験では、候補物質を眼に1回投与した後、4週間が経過した時点でもアフラリベルセプトが産生されていることが確認されました。一度導入した遺伝子が、一定期間にわたって治療用タンパク質を継続的に産生できる可能性を示したことになります。
アイリアに「血管安定化」機能まで追加しましたアイジンはここからさらに一歩踏み込みました。アプリリベルセプトのみが作られるようにしただけでなく、血管を安定させるタンパク質（COMP-Ang1）も併せて発現するように設計しました。
2つのタンパク質の役割は互いに異なります。
アプレリベセプトはVEGFを遮断し、異常な新生血管の成長を阻止します。一方、COMP-Ang1は血管細胞のTie2シグナルを活性化させ、血管壁を安定させ、血液や体液の漏れを減らす役割を果たします。
簡単に言えば、一方は「異常な血管の形成を防ぐ」ものであり、もう一方は「既存の血管を丈夫にする」ものです。
研究チームは論文の中で、「アプルリベルセプトとCOMP-Ang1を同時に発現させる戦略が、それぞれの単独療法が持つ限界を補完し、相互補完的な治療効果を示した」と説明しました。
実験結果からは、その作用機序が如実に現れました。
候補物質は、VEGFが送る血管新生シグナルを抑制すると同時に、血管を安定させるTie2シグナルを活性化させました。また、血管細胞同士を強固に結びつけるVE-カドヘリン（VE-cadherin）も回復させました。
血管の透過性を調べる実験では、VEGFによって約2.4倍まで高まっていた血管透過性が、候補物質処理後に1.1倍の水準まで低下しました。アプルリベルセプト単独では1.6倍、COMP-Ang1単独では1.7倍でした。
つまり、アイジンの候補物質は、異常な血管新生を阻止しつつ、既存の血管までも安定させるという2つの機能を同時に実現しました。
アイリアよりも強い抑制効果…バビスモに匹敵する水準研究チームは、候補物質が実際の血管に近い環境でも効果を発揮するかどうかを確認するため、3次元（3D）血管新生チップを利用しました。これは、細胞を平面上で培養する一般的な実験よりも、血管の成長や体液の漏出の様子を立体的に観察できる試験法です。
結果は明らかでした。何の治療も行わなかった対照群を1とした場合、アイジンの候補物質を処理した血管面積は0.2倍、平均血管長は0.4倍まで減少しました。 一方、アプルリベルセプト単独および市販のアイリアを投与した場合、血管面積はそれぞれ0.8倍、血管長は0.6倍の水準でした。この実験では、アイジン候補物質がアイリアよりも異常な血管の成長をより強力に抑制したことが示されました。
血管からの体液漏出量を測定する実験でも、違いが見られました。アイジン候補物質は、血管透過性を対照群の0.2倍まで低下させました。アブリセプトとCOMP-Ang1の単独投与、およびアイリアは、約0.4倍の水準でした。つまり、血管からの漏出現象も、候補物質を併せて発現させた場合に最も大きく減少しました。
研究チームは論文の中で、「3D血管環境において、候補物質が単剤療法やアイリアよりも優れた効果を示した」と評価しました。特に、血管新生を抑制するだけでなく、血管壁を安定させる効果も併せて確認されたとのことです。
現在、黄斑変性症の治療薬であるバビスモ（一般名：パリシマブ）との比較も行われました。研究チームは、疾患が進行した状況を再現するため、VEGFとAng2が同時に上昇した条件を作り出した後、両治療法が血管漏出をどの程度抑制するかを比較しました。
その結果、アイジンの候補物質による血管漏出抑制効果は、バビスモと統計的に差がない水準であることが明らかになりました。
研究チームは、「候補物質の血管壁保護効果は、現在使用されている治療薬であるバビスモに匹敵する水準でした」と説明しました。
3D血管モデルで確認された効果は、動物実験でも確認されました。研究チームは、成体ラットの目にレーザーを用いて異常な新生血管を作った後、候補物質を投与しました。これは、湿性黄斑変性に見られる病的な血管新生を模したモデルです。
6週間後に確認したところ、異常な新生血管の面積は、低用量投与群で対照群の0.57倍、高用量投与群では0.47倍まで減少しました。投与量が多いほど新生血管の減少幅は大きくなり、高用量群の抑制効果はアイリアと同等の水準でした。
安全性も優れていました。研究チームは、試験で使用した条件下で明らかな細胞毒性は確認されず、動物実験期間中にも明らかな網膜毒性や全身性の副作用は観察されなかったと明らかにしました。
25兆ウォン規模の市場を射止める…来年、第1相・第2a相臨床試験へ移行予定黄斑変性治療薬
市場は、高齢化と患者数の増加を背景に急速に拡大しています。世界の黄斑変性患者数は、2020年の約1億9600万人から2040年には2億8800万人に増加すると推定されています。20年間で約47％増加することになります。
治療薬市場も拡大する見通しです。市場調査機関のグランドビューリサーチ（Grand View Research）によると、世界の黄斑変性症治療薬市場は、今年の約125億ドル（17兆ウォン）から、2030年には179億ドル（24兆ウォン）へと成長すると予想されています。年平均成長率は8.2％です。
特に、「アイリア」と「バビスモ」は、世界的なブロックバスター治療薬としての地位を確立しています。
リジェネロンによると、昨年のアイリアの世界売上高は78億9100万ドル（10兆6197億ウォン）に達しました。このうち、米国での売上高は43億8500万ドル（5兆9013億ウォン）に達しました。 ロシュの「バビスモ」も同様に急速に成長しています。「バビスモ」は昨年、世界売上高41億200万スイスフラン（6兆7380億ウォン）を記録し、前年比12％増加しました。米国だけで28億5700万スイスフラン（4兆6929億ウォン）の売上を上げています。
アイジンは、今回の研究成果をもとに、AAVベースの黄斑変性治療薬の臨床試験への移行準備も加速させる計画です。同社は現在、追加の動物実験と臨床試験プロトコルの策定作業を並行して進めており、2027年に食品医薬品安全庁へ臨床試験計画（IND）を申請することを目標としています。
特に初期の臨床試験は、安全性を評価する第1相と、初期の有効性を探索する第2a相を連携させる方式で推進する予定です。初期段階であるため、大規模な患者を募集するよりは、まず安全性を確認した上で、第2a相の段階で治療効果を確認する形になる見通しです。具体的な患者数や臨床試験機関、投与量などはまだ確定していません。
アイジンの関係者は、「2027年中に臨床試験を開始することを目標としており、第1相と第2a相を連携させて進める方向で計画しています」とし、「現在、動物実験がすべて終了したわけではなく、臨床プロトコルの策定に向けて追加試験を継続して行っています」と述べました。 さらに、「初期の臨床試験ではまず安全性を確認する必要があるため、最初から大規模な患者を対象に実施することはないでしょう」とし、「来年、臨床試験計画（IND）を申請する予定であり、具体的な臨床規模や詳細なプロトコルもこの時期に確定する見込みです」と付け加えました。
業界関係者は、「現在、市場をリードしている抗VEGF治療薬は、効果を維持するために繰り返しの眼内注射が必要だ」とし、「これに伴い、投与回数を減らしながら長期にわたり効果を維持できる治療薬の開発が、次世代市場の主要な競争軸として浮上している」と分析しました。
同氏はさらに、「アイジンは、1回のAAV投与で眼内で治療用タンパク質を持続的に生成させる方式を通じて、この市場を狙っている」とし、「キュラクル社のMT-103が、動物実験においてバビスモよりも優れた効能を示したことで、直ちに技術輸出が実現した。アイジンも臨床試験で安全性と効能を実証できれば、技術輸出は難しくないだろう」と見通しました。
