[イーデイリーKim Jinsoo 記者]Bio Solution Co.,Ltd.(086820)は、注射型変形性関節症の根本治療薬（DMOAD）候補物質「スペロキュア」の臨床試験において、治療群とプラセボ群の効果の差を明確に示すことに研究開発の力を集中させます。これは、これまでの他の候補物質の研究において、プラセボ群の効果もかなり高かったことへの対応です。

25日、製薬・バイオ業界によると、バイオソリューションは次世代の成長事業として開発中の「スペロキュア」の国内第1・2a相臨床試験を、症状や機能だけでなく、構造的変化やバイオマーカーまで多層的に分析できる設計で構成しました。また、これを基に、その後の確証臨床試験の設計を具体化する計画です。

スペロキュアは、去る7月に食品医薬品安全処から第1・2a相臨床試験計画を承認されました。 K&L（Kellgren-Lawrence）分類2～3級の膝変形性関節症患者を対象に、第1相では最大18名、第2a相では41～68名を募集します。第2a相は、多施設共同・無作為割付・二重盲検・プラセボ対照方式です。

臨床試験において最も重要なポイントである主要評価項目は、24週時点における100mm VAS疼痛スコアの変化量と、WOMAC機能スコアの変化量に設定されました。

変形性関節症の関節内注射におけるプラセボ群の効果を検証すると

バイオソリューションが特に注目している変数は「プラセボ反応」です。変形性関節症の関節内注射に関する臨床試験では、生理食塩水を投与した対照群においても、痛みや機能が相当程度改善される現象が繰り返し報告されてきました。

50件のランダム化比較試験を分析したメタ解析によると、関節腔内への生理食塩水投与後、VAS疼痛スコアは1ヶ月で-17.7点、3ヶ月で-17.9点、6ヶ月で-13.4点改善したことが示されています。 変形性関節症の治療効果を総合的に評価する国際標準基準「オメラクト-オアルシ」（OMERACT-OARSI）の反応率も、3ヶ月で48％、6ヶ月で56％に達しており、プラセボ群の反応を考慮した臨床試験のデザインが不可欠です。

実際、コーロンティッシュジンの「TG-C」は、プラセボ群の効果に関する部分を見落としたため、有効性の立証に失敗しました。具体的には、TG-Cは12ヶ月時点の共同第1次評価指標であるVAS疼痛スコアとWOMAC総合スコアの両方で統計的有意性を確保できず、主要な第2次評価指標も満たしませんでした。 公表されたトップラインによると、VASはTG-C群で38.6点減少しましたが、対照群でも39.1点減少しました。WOMAC総合スコアも同様に、TG-C群が26.34点、対照群が27.57点低下しました。むしろ、両指標とも数値上では対照群の改善幅の方が大きかったのです。

海外でも同様の事例があります。ユニティ・バイオテクノロジー（UNITY Biotechnology）は2020年、老化細胞除去メカニズムに基づくUBX0101の膝変形性関節症を対象とした第2相臨床試験において、183名をプラセボ群および0.5mg・2mg・4mg投与群に分けました。 12週間後のWOMAC-Aによる痛みの変化量は、プラセボ群が-1.017点、0.5mg群が-0.924点、2mg群が-1.052点、4mg群が-1.019点でした。 最高用量である4mg群とプラセボ群の差は事実上0に近く、p値は0.9870でした。ユニティ社はその後、UBX0101の臨床試験を中止しました。

プラセボ群の徹底的な管理により、スペロキュアの効果を確認します

。 バイオソリューションは、プラセボ群と比較してスペロキュアの効果を確認することを臨床試験の核心的なポイントとし、変形性関節症の関節腔内注射において避けられない高いプラセボ反応が生じた場合でも、スペロキュアの効果が現れるよう、患者群や指標、評価時点、臨床運営を徹底的に管理する計画です。

特に、プラセボ効果による失敗事例を考慮し、スペロキュアの初期臨床試験を、後続の臨床試験設計に向けた「データ蓄積段階」として活用するという戦略です。単に平均VASやWOMACを比較するだけでなく、治療反応が顕著に現れる患者の特性を特定し、投与量や評価時点ごとの効果の持続性も併せて検証する方針です。

具体的には、患者登録の段階で、ベースライン時の疼痛レベルや、最近のステロイド・ヒアルロン酸・PRPなどの関節内注射治療の履歴を詳細に管理し、臨床試験中に鎮痛剤などの対症療法薬の使用や追加治療の有無を追跡することで、薬効評価において生じうる変数を最小限に抑えることに焦点を当てました。

評価指標も細分化します。現在、第1・2a相試験では、24週時点のVASとWOMAC機能を共同の主要評価指標とし、KOOS、IKDCなどの症状・機能指標や、MRI、X線、バイオマーカー、生活の質などを副次評価指標または探索的評価として評価しています。

1年時点での構造的改善の有無を確認する長期評価も計画しました。これは、初期段階で「痛みが軽減したか」のみを見るのではなく、実際の関節構造の変化や生物学的反応を伴う患者を特定し、今後のDMOAD確証臨床試験に活用するためのものです。

今後の臨床試験では、平均変化量だけでなく、OMERACT-OARSIのような反応率指標、36～48週の長期持続効果、構造的進行リスクの高い患者群なども重要な設計変数となり得るため、徹底して管理する方針です。

また、多施設共同試験では、評価者の教育や画像読影・疼痛評価の手順を標準化し、施設ごとのばらつきを低減する計画です。初期臨床試験で観察された効果量をそのまま前提として大規模臨床試験の標本数を算出するのではなく、対照群の改善幅と脱落率を保守的に想定する戦略も立てました。

バイオソリューションの関係者は、「既存の複数の研究によると、変形性関節症の注射剤の臨床試験において、プラセボも相当な効果を示したという結果があることから、これを上回る臨床計画を策定するとともに、プラセボ群に対する管理も徹底して実施する予定です」と述べました。