[イーデイリーNA EUN-KYUNG 記者] #G2Gバイオが、月1回のドネペジル長期持続型注射剤「GB-5001」の280mg高用量反復投与データを新たに確保しました。 先月公開した国内第1相臨床試験における140mg反復投与の結果に続き、280mgにおいても4週間間隔での投与時に安定した血中濃度と忍容性が確認されました。アリセプト5mgおよび10mgにそれぞれ対応するGB-5001の低用量・高用量候補が具体化したという点で、今後の承認臨床試験の設計の根拠となる見通しです。
G2Gバイオ本社全景（写真＝G2Gバイオ）
同社側は、280mgの反復投与においても、3～4回目に血中濃度が一定に維持される定常状態に到達し、重大な安全性上の問題なく良好な耐容性が確認されたと説明しました。 これに先立ち、J2Jバイオは去る8月27日、韓国の健常者を対象にGB-5001 140mgを4週間間隔で4回反復投与した第1相臨床試験の結果を発表しました。この臨床試験でも、3～4回目に定常状態に到達し、重大な有害事象や有害事象による途中脱落者は発生しませんでした。
カナダでの単回投与臨床試験、国内での反復投与臨床試験、およびインドネシアでのパイロット研究では、用量に応じた薬物曝露と長期放出という全般的な薬物動態学的傾向が観察されました。 月1回の反復投与では、3回目の投与頃から血中濃度が一定の範囲で維持されました。これは、薬剤が体内に過度に蓄積することなく、安定した濃度を維持できる可能性を示す結果です。一般的に、血中濃度が1日の間に大きく変動する現象を抑えることで、薬効を安定的に維持し、血中濃度が急激に上昇した際に生じうる副作用を軽減するのに役立つ可能性があります。
ジトゥジバイオの関係者は、「認知症患者が毎日規則的に薬を服用することは容易ではなく、パッチ製剤も皮膚の副作用などにより服薬コンプライアンスが高くないことが知られています」とし、「月1回の注射方式は、患者と介護者の投薬管理の負担を共に軽減できる代替手段となるでしょう」と述べました。
ジトゥジバイオは、GB-5001の140㎎および280㎎の平均血中濃度が、それぞれ経口用アリセプト5㎎および10㎎の治療濃度範囲と類似した水準を示したと説明しました。 これは、健康な成人男性に直接反復投与した後、ドネペジルの血中濃度を測定した結果です。ただし、血中濃度の類似性が、アルツハイマー病患者における認知機能改善効果まで同等であることを意味するわけではありません。特に280mgについては、公式な臨床試験ではなくパイロット研究の結果であるため、今後の承認臨床試験で改めて確認する必要があります。
Boryung(003850)のドネペジル成分を含む認知症治療薬の経口剤「ドメンタック」（左）と、Celltrion(068270)およびIcure Pharmaceutical Incorporation(175250)が共同開発したドネペジル成分を含むパッチ剤「ドネリオン・パッチ」（右）（写真＝各社）
ドネペジルは、脳内の神経伝達物質であるアセチルコリンの分解を抑制し、記憶力や認知機能の低下症状を緩和する薬剤です。日本のエーザイと米国のファイザーが開発したアリセプトが1996年に米国で初めて承認され、現在は軽度から重度のアルツハイマー病まで幅広く処方されています。 病気の原因を取り除いたり、進行を止めたりすることはできませんが、約30年間にわたり使用され、有効性と安全性のデータが蓄積されている点が利点です。
「レケムビ」や「キスンラ」など、アミロイドベータを除去してアルツハイマー病の進行を遅らせる治療薬が登場しましたが、ドネペジルを直ちに代替するものではありません。 レケムビやキスンラは、アミロイド病理が確認された軽度認知障害の患者や初期のアルツハイマー病患者が主な対象であるのに対し、ドネペジルは中等度・重度の患者にも使用することができます。 レケムビの臨床試験においても、ドネペジルなどの既存の症状緩和剤との安定した併用が認められました。これは、疾患制御治療薬が病気の進行を遅らせ、ドネペジルが症状をコントロールするという形で併用できることを意味します。
特にレケムビとキスンラは、脳浮腫や微小出血として現れるアミロイド関連画像異常（ARIA）のリスクがあるため、投与前後の磁気共鳴画像（MRI）検査が必要です。FDAは、両製品の承認事項にARIAに関するボックス警告を記載しました。一方、ドネペジルには吐き気・嘔吐・下痢や徐脈などの副作用がありますが、長年の処方経験を通じてリスク管理法が確立されています。
このため、世界のドネペジル市場も当面は成長が見込まれています。世界的な市場調査会社リサーチ・アンド・マーケッツは、世界のドネペジル市場が2025年の10億4000万ドル（約1兆4000億ウォン）から、2026年には10億9000万ドル（約1兆4700億ウォン）、 2030年には13億ドル（約1兆8000億ウォン）へと、年平均4.5％の成長を遂げると予測しています。高齢化に伴う患者数の増加や、疾患管理治療薬を使用できない患者、併用療法を行う患者の需要が市場を支えると見込まれています。
国内外で市販化された月1回のドネペジル注射剤はまだありません。現在、公に臨床段階に入った代表的な候補としては、ジトゥジバイオのGB-5001と、Inventage Lab Inc.(389470) ・CHONGKUNDANG(185750)のIVL3003が挙げられます。両候補物質とも、ドネペジルを生分解性微粒子に封入し、1ヶ月間にわたって徐々に放出する方式です。
IVL3003は、オーストラリアで健康な被験者62名を対象に第1・2相臨床試験が実施され、経口用アリセプトの反復投与群が対照群に含まれました。インベンティジ・ラボは、去る4月の米国神経学会で、IVL3003投与後、血中濃度が4週間以上維持され、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害効果も28日間持続したと発表しました。 皮下注射（SC）製剤として開発が進められており、チョングンダンが技術移転を受けました。インベンティジ・ラボは別途、3ヶ月持続型のドネペジル注射剤IVL2008も開発中であり、現在は非臨床段階にあります。
GB-5001は、カナダでの臨床試験では筋肉内注射（IM）を、韓国での臨床試験では筋肉内注射と皮下注射を併せて評価しました。ジトゥジバイオは、最終的な商用化製剤をIMと確定しました。 同社は、単回投与に続き、実際に4週間間隔での反復投与において定常状態に達した点と、アリセプト5・10mgに対応する140・280mgの候補用量を確保した点を強調しています。ただし、両候補は臨床試験の設計や用量、対照群および評価項目が異なるため、公開された結果だけで優劣を判断することは困難です。
ジトゥジバイオは、まだ食品医薬品安全庁にその後の承認臨床試験計画を提出していません。今回の結果を踏まえて第2相臨床試験を進めるのか、あるいは直ちに承認を目的としたピボタル臨床試験を設計するのかについても明らかにしていません。鍵となるのは、食品医薬品安全庁がGB-5001と経口用アリセプトの血中薬物曝露の類似性を、臨床的有効性のブリッジング根拠としてどの程度まで認めるかという点です。 患者を対象とした有効性データの一部を代替できるのであれば、臨床試験の規模や期間を縮小する余地がありますが、認知機能改善効果の非劣性を別途要求される場合、開発期間と費用は増加する可能性があります。
G2Gバイオの関係者は 「韓国での140mg反復投与臨床試験と、インドネシアでの280mgパイロット研究の両方で、安定した定常状態の薬物動態結果が得られました」とし、「GB-5001の平均血中濃度が、アリセプト5mgおよび10mgの治療濃度範囲内で同等の水準に維持されたことから、これまでに得られた結果をもとに、次回の臨床試験を準備する予定です」と述べました。
280mgを4回投与…高用量候補の根拠を確保8日、製薬・バイオ業界によると、G2Gバイオは最近、インドネシアで健康な成人男性を対象に、GB-5001 280mgを4週間間隔で4回投与したパイロット研究の結果を確保しました。ただし、今回の研究は正式な承認臨床試験ではなく、今後のピボタル臨床試験の用量と投与計画を決定するための探索的研究です。
同社側は、280mgの反復投与においても、3～4回目に血中濃度が一定に維持される定常状態に到達し、重大な安全性上の問題なく良好な耐容性が確認されたと説明しました。 これに先立ち、J2Jバイオは去る8月27日、韓国の健常者を対象にGB-5001 140mgを4週間間隔で4回反復投与した第1相臨床試験の結果を発表しました。この臨床試験でも、3～4回目に定常状態に到達し、重大な有害事象や有害事象による途中脱落者は発生しませんでした。
カナダでの単回投与臨床試験、国内での反復投与臨床試験、およびインドネシアでのパイロット研究では、用量に応じた薬物曝露と長期放出という全般的な薬物動態学的傾向が観察されました。 月1回の反復投与では、3回目の投与頃から血中濃度が一定の範囲で維持されました。これは、薬剤が体内に過度に蓄積することなく、安定した濃度を維持できる可能性を示す結果です。一般的に、血中濃度が1日の間に大きく変動する現象を抑えることで、薬効を安定的に維持し、血中濃度が急激に上昇した際に生じうる副作用を軽減するのに役立つ可能性があります。
ジトゥジバイオの関係者は、「認知症患者が毎日規則的に薬を服用することは容易ではなく、パッチ製剤も皮膚の副作用などにより服薬コンプライアンスが高くないことが知られています」とし、「月1回の注射方式は、患者と介護者の投薬管理の負担を共に軽減できる代替手段となるでしょう」と述べました。
ジトゥジバイオは、GB-5001の140㎎および280㎎の平均血中濃度が、それぞれ経口用アリセプト5㎎および10㎎の治療濃度範囲と類似した水準を示したと説明しました。 これは、健康な成人男性に直接反復投与した後、ドネペジルの血中濃度を測定した結果です。ただし、血中濃度の類似性が、アルツハイマー病患者における認知機能改善効果まで同等であることを意味するわけではありません。特に280mgについては、公式な臨床試験ではなくパイロット研究の結果であるため、今後の承認臨床試験で改めて確認する必要があります。
レケムビの時代でもドネペジルの需要は続く
ドネペジルは、脳内の神経伝達物質であるアセチルコリンの分解を抑制し、記憶力や認知機能の低下症状を緩和する薬剤です。日本のエーザイと米国のファイザーが開発したアリセプトが1996年に米国で初めて承認され、現在は軽度から重度のアルツハイマー病まで幅広く処方されています。 病気の原因を取り除いたり、進行を止めたりすることはできませんが、約30年間にわたり使用され、有効性と安全性のデータが蓄積されている点が利点です。
「レケムビ」や「キスンラ」など、アミロイドベータを除去してアルツハイマー病の進行を遅らせる治療薬が登場しましたが、ドネペジルを直ちに代替するものではありません。 レケムビやキスンラは、アミロイド病理が確認された軽度認知障害の患者や初期のアルツハイマー病患者が主な対象であるのに対し、ドネペジルは中等度・重度の患者にも使用することができます。 レケムビの臨床試験においても、ドネペジルなどの既存の症状緩和剤との安定した併用が認められました。これは、疾患制御治療薬が病気の進行を遅らせ、ドネペジルが症状をコントロールするという形で併用できることを意味します。
特にレケムビとキスンラは、脳浮腫や微小出血として現れるアミロイド関連画像異常（ARIA）のリスクがあるため、投与前後の磁気共鳴画像（MRI）検査が必要です。FDAは、両製品の承認事項にARIAに関するボックス警告を記載しました。一方、ドネペジルには吐き気・嘔吐・下痢や徐脈などの副作用がありますが、長年の処方経験を通じてリスク管理法が確立されています。
このため、世界のドネペジル市場も当面は成長が見込まれています。世界的な市場調査会社リサーチ・アンド・マーケッツは、世界のドネペジル市場が2025年の10億4000万ドル（約1兆4000億ウォン）から、2026年には10億9000万ドル（約1兆4700億ウォン）、 2030年には13億ドル（約1兆8000億ウォン）へと、年平均4.5％の成長を遂げると予測しています。高齢化に伴う患者数の増加や、疾患管理治療薬を使用できない患者、併用療法を行う患者の需要が市場を支えると見込まれています。
G2G・インベンティジラボ、月1回注射剤の競争ドネペジルは毎日服用する必要がありますが、実際の投与対象は記憶力や認知機能が低下した患者です。保護者が服薬状況を確認する必要があり、薬を飲み込むことが困難な患者もいるため、長時間持続型製剤の必要性が高いです。週2回貼付するドネペジルパッチ製剤が発売されましたが、皮膚への刺激や貼付・交換の管理負担は残っています。
国内外で市販化された月1回のドネペジル注射剤はまだありません。現在、公に臨床段階に入った代表的な候補としては、ジトゥジバイオのGB-5001と、Inventage Lab Inc.(389470) ・CHONGKUNDANG(185750)のIVL3003が挙げられます。両候補物質とも、ドネペジルを生分解性微粒子に封入し、1ヶ月間にわたって徐々に放出する方式です。
IVL3003は、オーストラリアで健康な被験者62名を対象に第1・2相臨床試験が実施され、経口用アリセプトの反復投与群が対照群に含まれました。インベンティジ・ラボは、去る4月の米国神経学会で、IVL3003投与後、血中濃度が4週間以上維持され、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害効果も28日間持続したと発表しました。 皮下注射（SC）製剤として開発が進められており、チョングンダンが技術移転を受けました。インベンティジ・ラボは別途、3ヶ月持続型のドネペジル注射剤IVL2008も開発中であり、現在は非臨床段階にあります。
GB-5001は、カナダでの臨床試験では筋肉内注射（IM）を、韓国での臨床試験では筋肉内注射と皮下注射を併せて評価しました。ジトゥジバイオは、最終的な商用化製剤をIMと確定しました。 同社は、単回投与に続き、実際に4週間間隔での反復投与において定常状態に達した点と、アリセプト5・10mgに対応する140・280mgの候補用量を確保した点を強調しています。ただし、両候補は臨床試験の設計や用量、対照群および評価項目が異なるため、公開された結果だけで優劣を判断することは困難です。
ジトゥジバイオは、まだ食品医薬品安全庁にその後の承認臨床試験計画を提出していません。今回の結果を踏まえて第2相臨床試験を進めるのか、あるいは直ちに承認を目的としたピボタル臨床試験を設計するのかについても明らかにしていません。鍵となるのは、食品医薬品安全庁がGB-5001と経口用アリセプトの血中薬物曝露の類似性を、臨床的有効性のブリッジング根拠としてどの程度まで認めるかという点です。 患者を対象とした有効性データの一部を代替できるのであれば、臨床試験の規模や期間を縮小する余地がありますが、認知機能改善効果の非劣性を別途要求される場合、開発期間と費用は増加する可能性があります。
G2Gバイオの関係者は 「韓国での140mg反復投与臨床試験と、インドネシアでの280mgパイロット研究の両方で、安定した定常状態の薬物動態結果が得られました」とし、「GB-5001の平均血中濃度が、アリセプト5mgおよび10mgの治療濃度範囲内で同等の水準に維持されたことから、これまでに得られた結果をもとに、次回の臨床試験を準備する予定です」と述べました。
