[イーデイリーNA EUN-KYUNG 記者] ブリストル・マイヤーズ・スクイブ（BMS）が、#オルム・セラピューティクスから前払い金1億ドルを支払って買収した急性骨髄性白血病（AML）治療薬「ORM-6151」（BMSプロジェクト名 BMS-986497）の開発を中止しました。 臨床データの検討が直接的なきっかけですが、多発性骨髄腫やリンパ腫に研究開発の力を集中させているBMSの血液がん戦略の再編も影響したものと見られます。

17日、オーラム・セラピューティクスによると、BMSはORM-6151の臨床データを検討した上で開発中止を決定し、2023年に締結した資産譲受契約を終了しました。 オルム・セラピューティクスが受け取った前払金1億ドル（当時の為替レート基準で約1300億ウォン）は返還されませんが、今後、追加のマイルストーンとして8000万ドル（現在の為替レート基準で約1110億ウォン）を受け取る権利は失われました。

オーラム・セラピューティクスは2023年10月、ORM-6151を総額1億8000万ドル（当時約2340億ウォン）で売却しました。当時、市場が注目したのは、契約総額の55.6％を占めた前払金でした。 BMSはORM-6151をBMS-986497と命名し、米国、欧州、カナダにおいて、再発・難治性AMLおよび骨髄異形成症候群（MDS）の患者を対象に第I相臨床試験を実施しました。

BMS、多発性骨髄腫・リンパ腫に注力…ORM-6151の立ち位置が縮小

BMSは、去る7月末まではORM-6151を第1相臨床試験段階の開発中パイプラインリストに含めていました。当初35名だった臨床試験の被験者を105名に増やし、アザシチジンおよびアザシチジン・ベネトクラックス併用群も追加しました。ところが、約7週間後に開発中止を決定したのです。

突然の決定のように見えますが、BMSが今年初めに研究開発戦略の変更を予告していたことから、その兆候を見出すことができます。BMSは去る1月のJPモルガン・ヘルスケア・カンファレンスにおいて、個々の候補物質中心から、主力・支援資産を備えた疾患中心の戦略へと転換し、成功の可能性が高いプログラムに資源を優先的に配分すると明らかにしました。

疾患中心の戦略とは、特定の疾患において複数の候補を同時に開発しながら、患者の分類やバイオマーカー、臨床機関、および承認・商業化の経験を共有する方式です。主力候補が失敗しても、後続の資産で研究を継続し、併用療法や治療段階別の製品群を構築できるという利点があります。

BMSの血液がんパイプラインは、これに合わせて多発性骨髄腫とリンパ腫に集中しています。 多発性骨髄腫では、イベルドマイド、メジグドマイド、アルロセル、およびBCMA・GPRC5D二重標的キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）治療薬を開発しています。リンパ腫においても、ブレヤンジやゴルカドマイドなどの市販製品と後続候補を併せて保有しています。

一方、AML（急性骨髄性白血病）においては、ORM-6151と、疾患戦略を構成するその他の新規臨床資産が事実上存在しませんでした。ORM-6151が整理されたことで、BMSの公開臨床パイプラインから、AML開発の新たな軸も同時に消え去りました。 AMLはアンメット・ニーズが大きいものの、患者群が遺伝子変異や病状によって細分化されており、市場規模も多発性骨髄腫や非ホジキンリンパ腫に比べて小さいです。このような状況を考慮すると、後続の臨床資産や開発シナジーが不足していたORM-6151は、BMSが疾患を中心にリソースを再配分する過程で、相対的に不利な立場に置かれたものと見られます。

もちろん、戦略の変更だけで今回の決定をすべて説明できるわけではありません。BMSは臨床データを検討した上で開発を中止しましたが、安全性上の問題なのか、有効性や薬物動態学的特性が期待に及ばなかったのかについては公表していません。少なくとも、データがBMSの戦略を覆すほど強力ではなかったこと、またAMLで唯一残った候補に追加のリソースを投入するインセンティブも大きくなかったと解釈されます。

すでに支払った1億ドルも、開発を継続する理由にはならなかったようです。BMSの昨年の売上高は481億9400万ドル（約66兆7000億ウォン）で、企業買収や技術導入・提携などに支払った現金は39億4400万ドル（約5兆5000億ウォン）でした。 大型買収が集中した2024年には、同項目に218億2100万ドル（約30兆2000億ウォン）を費やしました。1億ドルは、オーラム・セラピューティクスにとって、新規株式公開（IPO）まで持ちこたえる時間を確保するための生存資金でしたが、BMSの資産配分決定を覆すには規模が小さすぎました。

CD33の代わりにCD123を選択…重責を担うことになったORM-1153

オーラム・セラピューティクスは、自社開発中のORM-1153を、ORM-6151よりも改良された次世代のAML治療薬として提示しています。 両候補は、GSPT1分解剤「SMol006」とβ-グルクロニドリンカーを使用していますが、抗体の標的が異なります。ORM-6151はCD33を、ORM-1153はCD123を標的としています。

オーラム・セラピューティックの関係者は、「ORM-1153はORM-6151よりも数年遅れて開発されたものであり、その間に得た知見を反映して最適化しました」とし、「自社開発したCD123抗体は、競合する抗体よりも細胞内取り込みがはるかに良好になるよう設計しました」と述べました。

細胞内取り込み能力が高ければ、抗体が運ぶGSPT1分解酵素をがん細胞の内部により効率的に送り込むことができます。オルム・セラピューティクスは、Fcγ受容体との不必要な結合も減らし、非標的細胞に薬剤が侵入する可能性を低減したと説明しています。

ORM-6151が標的とするCD33には、AMLにおいてすでに臨床的に検証済みの標的であるという利点があります。 AML患者の白血病細胞に広く発現しており、CD33を標的とした抗体薬物複合体（ADC）「マイロタック」も米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けています。ただし、正常な造血系細胞にも発現し、骨髄抑制を引き起こす可能性があり、患者や細胞によって発現程度が一定ではないため、CD33の発現が低いがん細胞が生き残る可能性があります。

一方、CD123はAMLの芽球だけでなく、治療後の再発の原因とされる白血病幹細胞にも発現します。 オーラム・セラピューティクスは、CD123を標的とすれば、腫瘍細胞と再発の種となる細胞を同時に攻撃できると期待しています。ただし、CD123も正常な造血細胞の一部に発現するため、CD33よりも優れた標的であるかどうかは、ORM-1153の臨床における安全性と有効性を通じて確認する必要があります。

前臨床試験において、ORM-1153は患者由来のAML細胞およびTP53変異モデルで抗がん活性を示しました。血液中には抗体から分離された分解産物が検出されず、霊長類での反復投与試験でも良好な耐容性が確認されたと、同社は説明しています。 米国食品医薬品局（FDA）は去る8月に臨床試験計画を承認しており、同社は年内に約42名規模の臨床第1相試験を開始する計画です。

ただし、ORM-5029に続きORM-6151までが臨床試験で頓挫したため、オルムセラピューティクスが自社開発している候補のうち、臨床試験への移行が承認された資産はORM-1153のみとなりました。まだ患者への投与前であるため、人体における安全性および有効性のデータもありません。

3つの候補すべてが同一のSMol006を使用しているという点も、市場が注目している部分です。使用されたリンカーは異なります。ORM-5029はHER2抗体とバリン-シトルリンリンカーを使用したのに対し、ORM-6151とORM-1153は別の抗体とベータグルクロニドリンカーを採用しました。 安全性と有効性は、ペイロードだけでなく、標的や抗体、リンカーの安定性、および細胞内への取り込み能力によって総合的に決定されるため、ORM-5029の毒性問題をORM-1153にそのまま当てはめることは困難です。結局のところ、ORM-1153が臨床試験において差別化された安全性と有効性を示せるかどうかが鍵となります。

ORM-6151の中断原因も判断基準となる見通しです。肝毒性など、SMol006に関連する問題であるならば、ORM-1153にとっても負担となる可能性があります。一方、有効性や薬物動態データがBMSの基準に達しなかったものであるならば、標的と抗体の性能を改善したORM-1153が異なる結果を示す可能性があります。

ORM-6151は資産譲渡方式でBMSに売却されたため、契約終了後も権利がオーラム・セラピューティクスに戻ることはありません。関連する臨床データが共有されるかどうかも断言できません。しかし、今後資料が提供されれば、ORM-1153をはじめとする後続のDACの安全性および薬物動態・薬力学的特性を補完するのに役立つものと見られます。

オーラム・セラピューティクスの関係者は、「ORM-6151が有効性の観点から中止されたものであるのに対し、ORM-1153は標的および抗体の内在化能力を改善した物質であるため、より良い結果が期待できる」と述べました。