27年ぶりに変更されたガイドライン…薬剤＋医療機器の複合製品を反映21日、製薬・バイオ業界によると、米FDAは最近、「医薬品およびバイオ医薬品の容器・閉鎖システム（CCS）に関するガイドライン」（Container Closure Systems for Human Drugs and Biological Products Guidance for Industry）の草案を公開しました。意見募集の締め切りは10月13日です。
今回のガイドラインが最終確定すれば、1999年以来27年ぶりに医薬品容器に関する基本ガイドラインを全面的に改定することになります。
CCSとは、医薬品を収容し、外部環境から保護する部品のことを指します。アンプルやバイアルといった容器本体から、医薬品を密閉する蓋やストッパー、シール材、緩衝材、保護包装などがすべて含まれます。
今回の指針の核心は、医薬品を保管・保護しつつ、投与機能まで果たす容器や機器、包装材の構成要素をすべて含めたという点です。既存の指針にも、容器の安全性と適合性の評価基準は存在していました。ただし、当時はバイアルのような伝統的な包装形態が中心でした。新しい複合機能を持つ製品が登場したことで、既存の指針だけでは最近の製品形態を十分に反映することが難しいという判断が働いたものと見られます。
例えば、プレフィルドシリンジは、薬剤が注射器にあらかじめ充填されており、医薬品を収容する容器であると同時に、患者に薬剤を投与する機器としても使用されます。このような製品について、FDAは薬剤・機器複合製品とみなしており、医薬品の品質だけでなく、機器の薬剤送達性能や機能の維持状況まで評価するよう求めています。
草案に含まれる新たな指針では、特定の医薬品に適していたCCSが、他の医薬品にも自動的に適していると仮定してはならないと明記されました。これは、同一の規格や材質の容器であっても、医薬品ごとに組み合わせの適合性を検証しなければならないという意味です。医薬品の製剤における微細な違いも、容器から薬剤へ移行する溶出物などに影響を及ぼす可能性があるとの説明です。
容器と医薬品の組み合わせが適切でない場合に発生し得るリスクとして、有効成分の分解や沈殿、酸度・外観の変化、ガラス剥離、微粒子の発生などが挙げられました。容器から出た物質がタンパク質と反応して三次構造を変化させ、バイオ医薬品の安全性と有効性に影響を及ぼす可能性も、評価対象として挙げられました。
滅菌製品については、容器が外部と接触することなく密閉状態が維持されているかを確認する容器密閉性試験（CCIT）も重要視されています。FDAは、安定性評価において無菌試験の代わりにCCITを活用するよう推奨しました。
輸送や保管の過程も評価範囲に含まれます。医薬品の輸送中の衝撃・振動・温度変化に伴う容器の性能を評価し、冷蔵・冷凍医薬品については、輸送時間や輸送中の適正温度が維持されているかについても検証するよう求められています。
米国に進出している韓国企業も影響圏に…「機会 vs リスク」が共存今回の指針が最終確定すれば、米国市場
に進出済み、あるいは進出を準備中の韓国企業は、医薬品容器の品質管理過程において負担が大きくなる可能性があります。米国でプレフィルドシリンジやオートインジェクター型のバイオシミラーを販売しているセルトリオンやサムスンバイオエピスなども、影響圏に含まれています。
セルトリオンの自己免疫疾患治療薬「ユフライマ」は、米国でプレフィルドシリンジおよびオートインジェクターの形態で供給されています。セルトリオンはこれ以外にも、「ステキマ」や「オムリクロ」など、多数のバイオシミラーにプレフィルドシリンジ製剤を採用しています。
サムスンバイオエピスの自己免疫疾患治療薬「ハードリマ」も、米国でプレフィルドシリンジおよびオートインジェクターの形態で販売されています。FDAは昨年、ハードリマのオートインジェクターと高濃度プレフィルドシリンジを、先発医薬品と相互交換可能なバイオシミラーとして指定しました。
ハンミ製薬など、肥満・糖尿病治療薬を開発する企業も、最終的な市販製剤をオートインジェクターなどに定めて米国に進出する場合、影響を受ける可能性があります。 あるバイオ業界の関係者は、「薬剤自体の品質だけでなく、投与装置が所定の用量の薬剤を安定的に送達できるかどうかも綿密に立証しなければならないでしょう」とし、「容器や機器の構成要素を変更すれば、薬剤送達性能など製品全般に及ぼす影響も評価対象となるため、投与機器の検証が承認過程においてより重要になる可能性もあります」と述べました。
医薬品・機器の複合製品だけでなく、バイアルベースの製品もガイドラインの適用対象となります。GC緑十字の米国で販売されている血液製剤「アリグロ」は、1回投与用バイアル製品であり、ガラス瓶やキャップなどの密封性および長期安定性などが重要となります。このほか、ワクチンを開発しているSKバイオサイエンスや、ボツリヌス毒素の米国進出を推進している韓国企業も、今後、米国の承認プロセスにおいて関連基準を検討する必要があります。
ある製薬・バイオ業界の関係者は、「企業にとっては試験や文書化の負担が増える可能性が高い」とし、「サプライチェーン管理などに追加の費用と時間が投入される可能性があり、容器や機器の部品を変更する際にも、以前の製品との比較資料を用意しなければならないため、参入障壁が高まるだろう」と述べました。
一部では、米国での承認経験や剤形別のデータを十分に蓄積している企業にとっては、むしろ好機となり得るという分析も出ています。部品の特性や潜在的なリスクをすでに把握しているため、米国市場に新規参入しようとする企業に比べて対応が容易だからです。
また、製薬・バイオ業界の関係者は、「検証済みの容器プラットフォームと分析能力を保有する受託開発製造（CDMO）にとっても、受注競争力として作用する可能性がある」とし、「すでに米国での承認経験や製品別の試験データを蓄積している企業は、ガイドラインが改正されても比較的容易に対応できるだろう」と述べました。
