[イーデイリーKIM SUNG-JIN 記者] 次世代の抗がん治療薬として世界的に注目されている二重抗体ADC（抗体薬物複合体）について、#イントゥセルがやや懐疑的な立場を示し、注目を集めています。二重抗体ADCは、同時に複数のがん細胞を攻撃できるという点で、単一抗体ADCよりも一歩進んだ技術として評価されていますが、構造が複雑で設計が難しく、それだけに効率性を確保することも容易ではないという判断からです。

しかし、業界では、二重抗体ADCはがん治療のために技術的な難題を必ず克服しなければならない課題として挙げられています。同じ腫瘍の中でもがん細胞が互いに異なる場合が多く、結局のところ、一つの抗原を標的とする従来の単一抗体ADCの限界が明らかだからです。

すでに国内外の主要企業は、二重抗体ADCの開発に参入しています。ブリストル・マイヤーズ・スクイブ（BMS）などのグローバル大手製薬・バイオ企業だけでなく、韓国国内でもサムスンバイオエピス、Celltrion(068270) 、LigaChem Biosciences(141080) 、ABL Bio Inc.(298380) など、名だたる企業がADCの開発を加速させています。

イントゥセル「複雑さに対して効率が低い」

イントゥセルは去る19日、上場後1年余りにわたり進めてきた研究開発の成果を紹介し、会社のビジョンを伝えるために設けられたイベントの席で、二重抗体ADC技術に関する見解を共有しました。 この日の質疑応答の時間において、二重抗体ADCの開発計画があるかという質問に対し、イントゥセルのパク・テギョ代表は、「理論的には多重抗体と多重ペイロードという組み合わせは魅力的に見えます」とし、「しかし、そうであるならば、なぜ多重抗体と多重ペイロードを適用したADCが主流として定着していないのか、という疑問が湧いてきます」と述べました。

さらに同氏は、「ペイロードを複数個結合させると毒性が生じます。十分に試す価値のある領域ではありますが、これを解決しようとすると時間がかかり、抗体と薬剤の組み合わせも容易ではありません」と付け加えました。

イントゥセルは独自に多重抗体ADCの実験を行ったものの、有意な結果は得られなかったと明らかにしました。パク代表は、「様々な組み合わせの中で、オリスタチン系とカントテシン系を組み合わせて作ってみたが、相乗効果がなく、問題点があった」と説明しました。

イントゥセルのソ・ヨンソクCFO（副社長）は、「イントゥセルが開発したものは、二重抗体と二重ペイロードの両方に適用可能です。しかし、二重ペイロードを適用してみた結果、期待ほどの効果が得られませんでした」とし、「二重抗体ADCが不可能だということではありませんが、投入に対する期待効果が低いという認識を持っています」と述べました。

ソCFOは、「2つの薬剤（ペイロード）を組み合わせると、薬効は2つのうち強い方の中心に発揮され、逆に副作用である毒性の問題は、両者の合計となる可能性が高い」と述べました。 二重抗体については、「ADC全体を見渡すと、リンカーと薬剤が占める割合は非常に小さく、抗体が占める割合が大きい」とし、「ところが、二重抗体を適用すると抗体のサイズが大きくなり、抗体固有の特性が低下する可能性がある」と説明しました。

ADCとは、がん細胞を探し出す抗体に毒性のある薬剤を結合させ、がん細胞を攻撃する技術を指します。大きく分けて、がん細胞を追跡する抗体（antibody）、がん細胞を攻撃するペイロード（毒性のある薬剤）、そして抗体とペイロードをつなぐリンカーの3つで構成されています。 一般的な抗がん剤は、がん細胞だけでなく正常細胞まで攻撃してしまうという副作用が大きいため、毒性のある薬剤をがん細胞のみに精密に標的とする方法が、まさにADCなのです。二重抗体ADCとは、2つの抗体を連結して同時に複数のがん細胞を攻撃する技術であり、1つの抗体に複数のペイロードを連結するデュアルペイロード技術についても、最近活発に研究が進められています。

先頭を走るBMS…国内外でスピード競争が展開されています

。 国内外の主要な製薬・バイオ企業は、二重抗体ADCを次世代抗がん治療薬市場を先取りする中核技術と見なし、開発を加速させています。

先頭を走っている企業は、多国籍製薬会社BMSと中国のシスティムンです。BMSは2023年、実に84億ドル（韓国ウォン換算で11兆7000億ウォン）を投じ、システィムンの二重抗体ADC技術を中国以外の地域で商業化できる権利を買収しました。 BMSとシスティムーンの二重抗体ADC治療薬は「イザブレン」（一般名：イザロンタマブ・ブレンジテカン）と呼ばれ、去る6月に「再発性・転移性鼻咽頭がんの第3次治療薬」として中国で承認されました。これは、二重抗体ADCの新薬が販売承認を受けた初めての事例です。 去る19日には、小細胞肺がん患者を対象に実施された中国の第3相臨床試験でも成功を収め、今後の二重特異性抗体ADC市場の展望を明るくしました。

イザブレンは、EGFRとHER3を同時に標的とするADCであり、1つの抗体分子の中に互いに異なる2つの標的を認識する「二重特異性抗体」です。さらに、トポイソメラーゼ阻害剤（TOP1）をベースとしたペイロードが結合した構造となっています。

韓国では、ABLバイオが代表的な二重特異性抗体ADCの開発企業として挙げられます。ABLバイオは現在、米国で二重特異性抗体ADCの主要パイプラインである「ABL206」と「ABL209」の米国第1相臨床試験を進めています。 去る5月に第1相臨床試験における最初の患者への投与を完了し、7月には米国のバイオ企業ノヴァブリッジ・バイオサイエンスと共同開発中の「PD-L1・4-1BB」を標的とする二重特異性抗体「ABL503」の第1相臨床試験の変更承認を取得しました。 ABLバイオは、二重特異性抗体プラットフォーム「グラボディ」（Grabody）などを基盤として、様々な非臨床および臨床段階のパイプラインを開発しています。

リガケムバイオも二重抗体ADCの開発に積極的に取り組んでいます。リガケムバイオは、CD20・CD22を同時に標的とする二重抗体ADC「LCB36」を開発中であり、来年から本格的に臨床試験を開始する予定です。 リガケムバイオの強みは、抗体とペイロードを結合させるリンカー技術にあり、この強みを活かして、1つの抗体に複数のペイロードを結合させるデュアルペイロード技術も開発する方針です。

サムスンバイオエピスは昨年10月、中国のバイオ企業であるフロントライン・バイオファーマと提携し、二重抗体ADCの開発に乗り出しました。フロントライン・バイオファーマは、二重抗体とデュアルペイロード技術の開発を専門とする企業であり、サムスンバイオエピスは同社が保有する2種類のパイプラインの共同開発権を確保しました。 サムスンバイオエピスは2023年、イントゥセルと契約を結び、計5種類のADCを共同開発することとし、そのうち、今年7月現在、グローバル第I相臨床試験を実施中のネクチン-4（Nectin-4）タンパク質を標的とする固形がん治療薬候補物質「SBE303」1種類を対象に、本契約を締結しました。

「標的・ペイロード」の組み合わせと資本力が鍵です

業界では、イントゥセルが明らかにしたように、二重抗体ADCが無条件に効率的だとは言い難いという意見が出ています。2つの抗体を結合させたからといって、その効果が2倍になるためには、緻密な構造設計が必要ですが、現在の技術では容易に達成するのは難しいということです。

業界関係者は、「ADCは毒性のある薬剤をいかに制御するかが最も重要ですが、現在の単一抗体ADCだけを見ても、まだ開発すべき領域は多くあります」とし、「ましてや二重抗体やデュアルペイロード技術を無条件に肯定的に見るには、やや無理があるように思われます」と述べました。

しかし、世界の大型製薬会社がこぞってこの市場に参入しているだけに、韓国企業も世界市場で競争力を確保するためには、積極的に開発に乗り出すべきだという声も上がっています。

また別の業界関係者は、「抗体を2つつなぎ合わせ、薬剤を複数付加すれば、毒性が強くなるのは当然だ」としつつも、「これをどう制御するかが技術であり、どのような組み合わせを生み出すかが課題だ」と述べました。同氏はさらに、「今すぐ効率が出ないからといって、開発を諦められる領域ではありません。必ず克服すべき問題です」と付け加えました。

結局のところ、大規模な資本が必要な分野であるため、イントゥセルが「選択と集中」の戦略をとったという評価もあります。業界の別の関係者は、「抗体、リンカー、ペイロードなど、ADCを構成する3つの要素のうち、重要でないものは一つもない」とし、「これら3つを多様に組み合わせて成果を生み出さなければならないが、そのためには少なからぬ資本が必要だ」と述べました。 同氏はまた、「あるいは、既に開発された特許技術を購入して開発を継続しなければならないでしょうが、これも小規模な企業が容易にこなせることではないと思われます」と述べました。